L002G – DCI TRATAMENT IMUNOMODULATOR – SCLEROZĂ MULTIPLĂ

Terapia imunomodulatoare a pacienţilor cu scleroză multiplă trebuie să se desfăşoare – aşa cum prevăd şi
recomandările Ghidului European EAN/ECTRIMS 2018, numai în secţii de neurologie, respectiv
neurologie pediatrica, în care medicii specialişti şi primari neurologi, respectiv neurologi pediatri, au
competenţa şi experienţa necesară pentru diagnosticul, tratamentul, monitorizarea bolii şi controlul
reacţiilor secundare în această patologie, aflate în unităţi medicale în care există dotările cu aparatura de
investigaţii necesară realizării acestor activităţi specifice. Criteriile de acreditare ale acestor secţii de
neurologie au fost elaborate, şi vor fi periodic revizuite şi adaptate cerinţelor ghidurilor internaţionale, de
către Comisiile de Neurologie si Neurologie Pediatrica ale Ministerului Sănătăţii. Se va avea în vedere ca
aceste centre medicale să fie repartizate cât mai omogen pe întreg teritoriul ţării, şi să fie într-un număr
suficient de mare pentru a-şi desfăşura activitatea în condiţii optime, iar pacienţii cu această afecţiune din
orice parte a ţării să aibă acces cât mai facil la acestea.
Scleroza multiplă reprezintă cea mai invalidantă boală a adultului tânăr și una dintre cele mai invalidante
afecțiuni ale copilului, afectând un număr important de pacienţi la vârsta de maximă activitate socioprofesională, dar si copii in perioada de dezvoltare având deci implicaţii socio-economice semnificative
dar şi determinând o alterare severă a calităţii vieţii acestor pacienţi. Scleroza multiplă este frecvent
diagnosticată și la copii, chiar de la vârsta de 2 ani. Singurul tratament modificator al evoluției bolii
eficient aprobat în acest moment la pacienții diagnosticați cu scleroză multiplă, pe plan intern și
internațional, este cel imunomodulator pentru următoarele categorii de pacienți:
• Sindromul clinic izolat (CIS);
• Forma cu recurențe și remisiuni;
• În stadiile inițiale ale formei secundar progresive;
• Pentru recurențele care pot să apară în formele progresive de boală;
• Forma primar progresivă (recent aprobată pe plan internațional).
Acest tip de tratament este unul de prevenţie secundară a invalidităţii severe (fizice şi mintale) la pacienţii
cu scleroză multiplă, deoarece pentru această afecţiune nu există în prezent un tratament curativ.
Studiile cost-eficienţă au evidenţiat în mod clar faptul că dacă tratamentul imunomodulator este introdus
cât mai aproape de momentul debutului clinic al sclerozei multiple clinic definite sau de preferat în stadiul
de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos
central diseminate în timp şi spaţiu (“sindrom clinic izolat” – CIS), cel puţin pentru interferonul beta 1b,
interferonul beta 1a – atât pentru forma cu administrare i.m., cât şi s.c., pentru glatiramer acetat şi pentru
teriflunomide, cheltuielile directe dar mai ales cheltuielile indirecte (în primul rând cele legate de
tratamentul cu imunomodulatoare modificatoare ale evoluţiei bolii) sunt semnificativ mai mici decât dacă
tratamentul se iniţiază în formele mai avansate de boală.
Studiile și publicațiile privind scleroza multiplă la copii au arătat beneficiul tratamentului
imunomodulator la copiii cu scleroză multiplă dacă tratamentul este inițiat precoce, din momentul
diagnosticului, indiferent de vârstă, dar și în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de
leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu (“sindrom
clinic izolat” – CIS), pentru interferonul beta 1a (de la 2 ani pentru formele cu administrare subcutanata
(https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rebif-epar-product-information_ro.pdf) și
interferonul beta 1b (de la 12 ani).
Inițierea cât mai precoce a tratamentului imunomodulator la copii diagnosticați cu scleroză multiplă
reduce rata recăderilor și progresia bolii către acumularea disabilității, permițând dezvoltarea psihomotorie normală/aproape normală a acestor copii diagnosticați la vârstă mică cu scleroză multiplă, și
implicit o calitate bună a vieții.

Criteriile de includere a pacienţilor cu scleroză multiplă în tratamentul imunomodulator
• Diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor McDonald
revizuite în 2018), forma recurent-remisivă, forma recurent remisivă cu boala activă formă
secundar progresivă sau forma primar progresivă (cu imunomodulatoare autorizate la înregistrare
pentru fiecare formă de boală);
• Eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos
central diseminate în timp şi spaţiu (sindromul clinic izolat – CIS) cu modificări IRM
caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecţiuni care se pot manifesta
asemănător clinic şi imagistic);
• Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice
aprobate oficial, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluaţi în programul naţional de
tratament la sfârşitul studiului, pentru continuarea tratamentului bolii.
• Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice
aprobate oficial, la sfârşitul studiului, sau pacienţii incluşi în alte programe de acces la terapie
aprobate oficial sau terapii iniţiate în străinătate, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi
preluaţi în programul naţional de tratament pentru continuarea tratamentului bolii.

Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul imunomodulator sau contraindicaţii ale acestuia:
• Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM;
• Contraindicaţii determinate de comorbidităţi asociate:
– tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă(1
);
– afecţiuni hematologice grave, afecţiuni hepatice grave, neoplazii, insuficienţă renală severă,
alte afecţiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunomodulatoare
indicate, infecţie HIV.
• Intoleranţa la unul dintre medicamentele imunomodulatoare;
• Contraindicaţii determinate de condiţii fiziologice(2
):
– sarcina în evoluţie (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform Ghidului
EAN/ECTRIMS 2018 şi actualizărilor RCP pentru fiecare produs medicamentos – ref. mai jos);
– alăptarea (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform RCP produse).
• Imobilizare definitivă la pat (EDSS >= 8);
• Lipsa anticorpilor protectivi pentru unii agenţi patogeni infecţioşi (anticorpi anti-HBs, anti-virus
varicelo-zosterian, anti-virus rujeolos, anti-virus urlian, anti-virus rubeolic) în cazul doar al unora
dintre imunomodulatoare în mod specific; în această din urmă situaţie medicamentele respective
pot fi folosite după realizarea vaccinărilor specifice. În cazul vaccinării cu un vaccin cu virus viu
sau virus viu atenuat, nu se va folosi o terapie cu un imunomodulator care produce limfopenie
specifică sau non-specifică, pe durata vaccinării; aceste medicamente pot fi folosite după
terminarea vaccinării şi stabilizarea efectelor acesteia.
• Pozitivitatea testului la Quantiferon pentru bacilul tuberculos impune consult de pneumoftiziologie; în cazul absenţei semnelor clinice şi radiologice de tuberculoză se va face tratament
tuberculostatic timp de 6 luni (conform schemei indicate de către medicul specialist pneumoftiziolog), după care se poate iniţia tratamentul specific imunomodulator pentru scleroza multiplă.
• Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul;
• Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală.
• Varsta sub 2 ani
_____________
(1) În special pentru tratamentul imunomodulator care accentuează depresia, de exemplu interferonul beta
(cu variantele beta 1a sau 1b); aceşti pacienţi pot beneficia de tratament cu glatiramer acetat,
teriflunomida, natalizumab sau alţi agenţi cu mecanism de acţiune similar.
(2) În situaţii speciale în care se consideră că beneficiul pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt sau nounăscut, glatiramerul acetat 20 mg sau alte imunomodulatoare menţionate în Ghidul din 2018 al
EAN/ECTRIMS ar putea fi administrate pe parcursul sarcinii şi alăptării, deoarece în conformitate cu
RCP, nu au fost înregistrate date de toxicitate materno-fetală (ref. mai jos).
Acest protocol terapeutic pentru România îşi însuşeşte în integralitatea lor RECOMANDĂRILE
GHIDULUI EAN/ECTRIMS 2018 pentru cazurile de sarcină asociată sclerozei multiple:
• Trebuie adus la cunoştinţa femeilor cu potenţial gestaţional că tratamentele imunomodulatoare
pentru scleroza multiplă nu sunt recomandate pentru a fi utilizate în sarcină, cu excepţia cazurilor
în care beneficiul clinic pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt, evaluat de către medicul curant,
în conformitate cu recomandările EAN/ECTRIMS şi RCP produs.
• Pentru femeile care îşi planifică o sarcină, dacă există un risc crescut de recidivare a bolii, se
recomandă folosirea interferonului-beta sau a glatiramerului acetat până la confirmarea sarcinii. În
cazuri foarte specifice de boală activă, se poate lua în considerare continuarea acestor tratamente
şi în cursul sarcinii. Interferon beta 1a poate fi utilizat în timpul sarcinii şi alăptării. Nu se
anticipează efecte dăunătoare asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi.
• Pentru femeile cu activitate crescută persistentă a bolii, recomandarea generală este de a
amâna sarcina. Pentru acele femei, care în pofida acestei recomandări, decid totuşi să aibă o
sarcină sau au o sarcină neplanificată:
– se poate lua în considerare tratamentul cu natalizumab pe toată durata sarcinii, după o
discuţie completă privind potenţialele implicaţii ale acestei decizii;
– tratamentul cu alemtuzumab poate fi o opţiune de alternativă terapeutică pentru
sarcinile planificate în cazurile foarte active, dar cu obligativitatea de a avea un interval
de minimum 4 luni de la ultima perfuzie cu alemtuzumab până la data concepţiei.

Scheme terapeutice în tratamentul imunomodulator
Medicul curant poate alege de regulă (fiind şi excepţii detaliate mai jos) ca primă soluţie terapeutică, în
funcţie de forma clinică de SM şi complianţa pacientului, următoarele medicamente de primă alegere:
Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon
1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon
beta 1b, Peginterferon beta 1a, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alţi glatiramoizi, aceste
medicamente nefiind însă interşanjabile deşi au acelaşi DCI, fiind medicamente complexe non-biologice
care nu corespund criteriilor EMA şi FDA pentru definiţia genericelor), Teriflunomide, Dimethyl
Fumarate sau în situaţii particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice şi IRM din RCP
pentru fiecare produs medicamentos), Natalizumab, Alemtuzumab, Fingolimod, Ocrelizumab,Siponimod.
Pentru varsta pediatrică, medicul curant neurolog pediatru, poate utiliza de regulă (fiind şi excepţii
detaliate mai jos) ca primă soluţie terapeutică, în funcţie de forma clinică de boală şi stadiul evolutiv și în
funcție de stadiul de activitate al bolii, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu
administrare I.M., Interferon beta 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a, sunt
considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b,
Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alti glatiramoizi).
În situaţii particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice şi IRM din RCP pentru fiecare
produs medicamentos) se poate utiliza și la copii Natalizumab, Teriflunomidum, Peginterferon beta 1a.
Tratamentul iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie şi nu dezvoltă reacţii
adverse sau eşec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei.

Evaluarea răspunsului la tratament se face prin:
• examen clinic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune)
• evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune)
• evidenţa anuală a numărului de recăderi clinice
• examen IRM cerebral anual (cel puţin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de câte ori există
argumente medicale care să justifice medicaţia)
Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda
continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat.
La pacienţii trataţi, cu evoluţie favorabilă stabilă şi fără reacţii adverse, nu este recomandată
oprirea tratamentului, aceasta putând precipita reactivarea bolii.

Întreruperea temporară a tratamentului
În condiţiile unei sarcini programate, poate necesita ca regulă generală (de la care există şi excepţii –
ref. mai jos), întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare
farmacokineticii fiecărei molecule.
Pe lângă întreruperea tratamentului, la pacienţii cu Teriflunomide este necesară aplicarea unei
proceduri de eliminare accelerată folosind colestiramină sau cărbune activ, cel puţin cu două luni
înainte de concepţie.
În cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie iniţiată imediat.

Eşecul tratamentului imunomodulator are următoarele semne:
• Pacientul are aceeaşi frecvenţă a recăderilor ca şi înainte de iniţierea terapiei actuale;
• Persistenţa activităţii bolii evidenţiată prin criterii de imagistică IRM;
• Agravarea dizabilităţii produse de boală sau a activităţii bolii (din punct de vedere clinic şi/sau
imagistic – IRM), sub tratament;
• Agravarea treptată a dizabilităţii fără apariţia unui nou puseu, sau a unor semne imagistice (IRM)
de activitate a bolii;
• Progresia continuă a dizabilităţii timp de un an, în absenţa puseelor şi semnelor IRM care nu
răspund la medicaţia imunomodulatoare;
• Reacţii adverse severe.
În caz de eşec al tratamentului imunomodulator, se iau în considerare:
• Întreruperea tratamentului imunomodulator;
• Schimbarea medicamentului imunomodulator;
• Schimbarea tratamentului cu un medicament mai activ precum natalizumab în următoarele situaţii:
– sub tratament pacientul face cel puţin 1 recădere clinică iar examenul IRM cerebral şi spinal
evidenţiază cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 sau cel puţin 1 leziune hipercaptantă pe
parcursul unui an;
– boala are o progresie continuă sub tratamentul iniţial.
• Schimbarea cu un medicament mai activ precum alemtuzumab în următoarele condiţii:
– Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală (TMB),
prezentând cel puţin un puseu în anul precedent în timpul tratamentului (cel puţin un puseu sub
medicaţie la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de
boală) şi cel puţin nouă (9) leziuni T2-hiperintense sau cel puţin o leziune hipercaptantă de
contrast pozitivă la examenul IRM comparativ cu cea anterioară recentă.
• asocierea altor medicamente simptomatice
• asocierea corticoterapiei de scurtă durată
• administrarea unui medicament imunosupresor

Prescriptori:
Medicii din specialitatea neurologie din centrele nominalizate pentru derularea programului naţional al
bolilor neurologice – scleroza multiplă.
Medicii din specialitatea neurologie pediatrică din centrele nominalizate pentru derularea programului
naţional al bolilor neurologice – scleroza multiplă
CLASE DE MEDICAMENTE
• Interferon beta 1b (medicamentele biologice corespunzătoare comercializate aprobate în
România pentru acest DCI sunt identice ca indicaţii, doze şi mod de administrare).

Indicaţii la iniţierea terapiei:
– Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între
0 – 5,5;
– Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor
internaţionale McDonald revizuite în 2018);
– Formele de scleroză multiplă secundar progresivă cu scor EDSS de până la 6.5.
Doze şi mod de administrare:
Flacoane de 1 ml a 250 micrograme (8 milioane UI/doză), 1 dată la 2 zile, subcutanat.
– La copii cu Scleroza Multipla, începând cu varsta de 12 ani se administreaza flacoane de 250
micrograme, astfel: se va incepe cu ¼ flacon, primele 3 administrari, apoi ½ flacon,
urmatoarele 3 administrari, ¾ flacon urmatoarele 3 administrari, apoi 1 flacon sc la fiecare 2
zile.

• Interferon beta 1a cu administrare intramusculară

Indicaţii la iniţierea terapiei:
– Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0
– 5,5;
– Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor
internaţionale McDonald revizuite în 2018);
– Aceasta forma se poate administra la copii cu Scleroza Multipla de la varsta de 12 ani
Doze şi mod de administrare:
30 micrograme/doză, 1 dată pe săptămână, intramuscular
La copii, stabilirea treptată a dozelor folosind seringa preumplută poate fi realizată prin inițierea
tratamentului cu creșteri ale dozei cu ¼ pe săptămână, ajungând la doza completă (30
micrograme/săptămână) la a patra săptămână.
Observaţie: prezintă uneori avantajul unei mai bune complianţe datorită frecvenţei mai rare de
administrare, ceea ce recomandă această intervenţie în special pentru formele de debut ale bolii, la
pacienţii foarte tineri.
• Interferon beta 1a cu administrare subcutanată

Indicaţii la iniţierea terapiei:
– Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0
– 5,5;
– Sindromul clinic izolat după primul puseu clinic de boală;
– Recăderile suprapuse uneia dintre formele cu evoluţie progresivă.
– Aceasta forma se poate administra la copii cu Scleroza Multipla, peste 2 ani, conform RCP
(https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rebif-epar-productinformation_ro.pdf),
Doze şi mod de administrare:
– 44 micrograme/doză, de 3 ori pe săptămână, subcutanat.
– La pacienţii cu varsta între 12 şi 18 ani, se se va administra: sapt 1-2 – 8.8 micrograme/adm, de 3
ori/saptamana; sapt 3-4 – 22 micrograme/adm, de 3 ori/saptamana; in continuare – 44
micrograme/adm, de 3 ori/saptamana.
– La pacientii cu varsta intre 2 si 11 ani (sub 12 ani), se recomanda folosirea formei de prezentare
cartuse, deoarece cu ajutorul dispozitivului special de injectare se poate seta doza administrata,
pentru aceasta varsta ajungandu-se pana la doza de 22 micrograme/administrare. Se va administra
astfel: sapt 1-2 – 8 micrograme/administare, de 3 ori/saptamana; sapt 3-4 – 11
micrograme/administrare, de 3 ori/saptamana; in continuare – 22 micrograme/administrare, de 3
ori/saptamana.
• Glatiramer acetat

Indicaţii la iniţierea terapiei:
– Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0
– 5,5;
– Sindromul clinic izolat.
– Acest medicament se poate administra la copii cu Scleroza Multipla, incepand cu varsta de 12 ani
(https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_10755_24.05.18.pdf)
Doze şi mod de administrare (cu aceleaşi indicaţii indiferent de medicamentul utilizat, în funcţie de
preferinţă şi toleranţa pacientului):
– 20 mg/doză, o dată pe zi, subcutanat;
– 40 mg/doză, cu administrare s.c. 3 doze/săptămână.
Ambele doze sunt utile, deoarece doza de 20 mg datorită prezintă efecte adverse mai reduse, în timp de
doza de 40 mg este preferată datorită modului mai rar de administrare.
La copiii cu varsta peste 12 ani dozele sunt la fel cu cele de la adult
(https://www.touchneurology.com/wpcontent/uploads/sites/3/2017/04/private_articles_12004_pdf_Management-of-Children-with-Multiple
Sclerosis_0.pdf?_ga=2.94943775.2079852022.1627675850-1862922813.16276758507;
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470149/)

Observaţii:
– Glatiramer acetat (GA) poate fi utilizat şi pentru pacienţii care sunt sub tratament cu interferon-beta
la care eficacitatea acestuia începe să scadă din motive biologice şi medicale.
– Se poate recomanda acest medicament preferenţial pentru pacienţii la care există semne clinice şi
imagistice de pierdere axonală şi atrofie cerebrală secundară, deoarece unele studii arată posibile
efecte neuroprotectoare.
– Un medicament cu DCI glatiramer acetat, nu poate fi înlocuit automat (interschimbabil) cu un alt
medicament cu acelaşi DCI (respectiv tot glatiramer acetat), deoarece aceste medicamente nu sunt
generice între ele, fiind structural medicamente complexe non-biologice, care conform criteriilor
EMA şi FDA de definire a genericelor nu se pot încadra în această categorie, iar echivalarea lor
terapeutică se face după o metodologie diferită de cea legală pentru generice.

• Peginterferon Beta 1-a

Indicaţii la iniţierea terapiei:
– Peginterferon – beta – 1a este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă
formă recurent-remisivă.
– Peginterferon beta 1a, – de folosit ca linia a 2-a de tratament, la pacientii pediatrici,incepand cu
varsta de 10 ani, daca nu au raspuns la tratament cu Interferon, GA, Natalizumab, dupa o analiza
atenta beneficiu-risc. Administrarea la copii se va face NUMAI in Centrele de Expertiza de
Boli Rare de Neurologie Pediatrica
Doze şi mod de administrare
Peginterferon beta 1a se administrează subcutanat. Doza recomandată este de 125 micrograme o dată la 14
zile.
Pentru a limita reacţiile adverse se recomandă titrarea dozei administrate, astfel:
– În Ziua 1 (Ziua în care se administrează pentru prima dată medicamentul) se va administra
o doză de 63 de micrograme.
– La distanţă de 14 zile (Ziua 15) se va administra o doză de 94 de micrograme.
– La distanţă de alte 14 zile (Ziua 29) se va administra o doză de 125 de micrograme.
– Ulterior se va administra Peginterferon – beta – 1a 125 micrograme/sc o dată la 14 zile.
Pentru a facilita titrarea dozei poate fi utilizat Pachetul de iniţiere a tratamentului cu Peginterferon – beta –
1a ce conţine 1 pen preumplut cu Peginterferon – beta – 1a 63 micrograme şi 1 pen preumplut cu
Peginterferon – beta – 1a 94 micrograme.
Contraindicaţii şi precauţii
Peginterferon – beta – 1a este contraindicat pacienţilor cu hipersensibilitate cunoscută la Interferon beta
sau la oricare dintre excipienţii asociaţi.
Siguranţa şi eficienţa Peginterferon – beta – 1a la populaţia cu vârste < 18 ani şi > 65 de ani nu este
cunoscută.
Nu este necesară ajustarea dozei de Peginterferon – beta – 1a la pacienţii cu insuficienţă renală. Siguranţa
administrării acestui medicament la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este cunoscută. Peginterferon –
beta – 1a este inclus în categoria C de risc pentru administrarea pe parcursul sarcinii.

Măsuri necesare pentru limitarea efectelor adverse
(* adaptat după: Kolb-Maurer et al. “An update on Peginterferon beta-1a Management in Multiple
Sclerosis: results from an interdisciplinary Board of German and Austrian Neurologists and
Dermatologists”- BMC Neurology – 2019, 19:130 şi RCP Peginterferon – beta – 1a)
Cele mai frecvente reacţii adverse ale Peginterferon – beta – 1a sunt reacţiile cutanate la locul injectării şi
sindromul pseudo-gripal tranzitoriu manifestat prin febră, frison, mialgii, artralgii şi cefalee ce survin la
câteva ore după administrare.
Pentru a diminua riscul de apariţie a reacţiilor cutanate la locul injectării, se recomandă:
– Instruirea atentă a pacienţilor cu privire la tehnica de administrare a Peginterferon – beta – 1a
– Încălzirea soluţiei de Peginterferon – beta – 1a la temperatura ambientală înainte de administrare
– Injectarea subcutanată în regiuni tegumentare diferite la fiecare administrare

În cazul apariţiei eritemului la locul de injectare, se recomandă:
– Aplicarea de comprese reci cu ceai negru (efect antiinflamator local)
– Aplicarea de creme ce conţin Polidocanol 5% (efect de reducere a pruritului şi eritemului)
– În cazul apariţiei eczemelor severe sau a leziunilor indurate pot fi administrare preparate topice cu
corticosteroizi
În ceea ce priveşte sindromul pseudo-gripal, se recomandă:
– Informarea pacienţilor cu privire la posibilitatea apariţiei acestor manifestări clinice şi la
medicamentele ce pot fi administrate pentru a reduce impactul şi severitatea acestor simptome.
– Titrarea dozei la iniţierea tratamentului de Peginterferon – beta – 1a conform recomandărilor de
mai sus are de cele mai multe ori ca rezultat reducerea riscului de apariţie a acestor simptome.
– Administrarea profilactică sau concomitentă a medicamentelor cu efecte antiinflamatorii,
analgezice şi antipiretice (Ex: Acetaminofen, Ibuprofen, Naproxen) poate preveni apariţia sau
ameliora simptomele sindromului pseudo-gripal.

Explorări paraclinice necesare înainte de iniţierea tratamentului
– Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină, markeri de
inflamaţie, TSH, test de sarcină (pentru pacienţii de sex feminin)
– Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite
pentru diagnosticul sclerozei multiple

Explorări paraclinice necesare pentru monitorizarea pacienţilor
– Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină – la o lună de la
iniţierea tratamentului cu Peginterferon – beta – 1a, ulterior o dată/3 luni pe parcursul primului an
de tratament, ulterior o dată/6 – 12 luni în funcţie de particularităţile individuale ale pacientului.
– TSH – periodic
– Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite
pentru managementul pacienţilor cu scleroză multiplă

• Teriflunomidum

Indicaţii la iniţierea terapiei:
– Scleroză multiplă recurent-remisivă cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 – 5,5 şi la
pacienţii cu un singur eveniment clinic (CIS) la un pacient cu leziuni demielinizate diseminate în
spaţiu şi timp evidenţiate prin IRM cerebral şi spinal;
– se poate folosi ca linia a 2-a de tratament, la pacientii pediatrici, daca nu au raspuns la tratament
cu Interferon, GA, Natalizumab, dupa o analiza atenta beneficiu-risc
Doză şi mod de administrare:
14 mg/doză, o dată pe zi, oral.
La copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste), doza recomandată depinde de greutatea corporală
(https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/aubagio-epar-productinformation_ro.pdf):
– Copii și adolescenți cu greutatea >40 kg: 14 mg o dată pe zi.
– Copii și adolescenți cu greutatea ≤40 kg: 7 mg o dată pe zi.
– Copiii și adolescenții care ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie trecuți la doza
de 14 mg o dată pe zi.
– Comprimatele filmate pot fi administrate împreună cu sau fără alimente.
Observaţii:
– Nu este necesară o perioadă de aşteptare atunci când se iniţiază tratamentul cu teriflunomidum
după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe
tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidum;
– Se recomandă precauţie atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la
tratamentul cu teriflunomidum datorită timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al
natalizumabului.
Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidum trebuie evaluate următoarele:
– Tensiunea arterială, alanin-aminotransferaza (ALT), glutamic-piruvat-transferaza (GPT) serice,
hemoleucograma completă, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi a numărului de
trombocite.
În timpul tratamentului cu teriflunomidă trebuie monitorizate următoarele:
– Tensiunea arterială, ALT, GPT; hemoleucograma completă trebuie efectuată pe baza semnelor şi
simptomelor (ex. de infecţii) din timpul tratamentului.
Pentru procedura de eliminare accelerate (se foloseste in cazul femeilor tratate cu teriflunomidă care
intenționează să rămână gravide):
– Se administrează colestiramină – 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile, sau se poate utiliza
colestiramină 4 g de 3 ori pe zi, în cazul în care colestiramina în doza de 8 g nu este bine tolerată;
– Alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat – 50 g la fiecare 12 ore, timp de 11 zile;
– Se vor verifica concentraţiile plasmatice prin două determinări repetate, la interval de 14 zile, şi se
va respecta un interval de minim 1,5 luni între prima concentraţie plasmatică mai mică de 0,02
mg/l şi momentul unei concepţii planificate.

• Natalizumab

Indicaţii la iniţierea terapiei:
– Medicament pentru cazurile foarte active de SM cu recăderi şi remisiuni la care unul dintre
medicamentele de prima alegere (interferon-beta, glatiramer acetat sau teriflunomidum) nu a putut
controla satisfăcător activitatea bolii, raportat la dinamica bolii (cel puţin 2 sau mai multe pusee
care produc invaliditate într-un an şi cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de contrast la
IRM craniană sau cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 cu o IRM craniană recentă) şi nu la
scorul EDSS.
– Poate fi folosit ca tratament imunomodulator de prima alegere în formele recurent remisive cu
evoluţie rapidă (definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an şi cu 1
sau mai multe leziuni captante de contrast evidenţiate la IRM craniană, sau o creştere
semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recent).
– copii cu Scleroza Multipla, ca medicatie de linia II-a, in cazuri speciale, selectate, care nu au
raspuns la formele de interferon, foarte rar ca linia I de medicatie (doar atunci cand forma de boala
este foarte activa de la debut, stadiu stabilit din punct de vedere clinic si imagistic).
Doze şi mod de administrare:
300 mg/doză, o administrare la 4 săptămâni în perfuzie i.v. cu durată de 1 oră.
La copii doza este 3-5 mg/kg (maxim 300 mg/ doza) o data la 4 luni – in perfuzie iv
(https://www.touchneurology.com/wpcontent/uploads/sites/3/2017/04/private_articles_12004_pdf_Management-of-Children-with-MultipleSclerosis_0.pdf?_ga=2.94943775.2079852022.1627675850-1862922813.1627675850;
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470149/)
Observaţii:
– Nevoia excluderii leucoencefalopatiei multifocale progresive la iniţierea tratamentului;
– Evaluarea indexului pentru anticorpii anti-virus JC înainte de iniţierea tratamentului, la 2 ani după
iniţierea tratamentului, sau ori de câte ori situaţia clinică şi/sau imagistică o impune; la cei cu
index iniţial mai mic de 1,5 care nu au utilizat anterior imunosupresoare, după ce ating o vechime
de 2 ani a tratamentului, se va reevalua periodic la 6 luni acest parametru;
– Monitorizarea clinică, biologică şi imagistică pe întreaga durată a tratamentului pentru depistarea
precoce a reacţiilor adverse grave ce impun întreruperea imediată a tratamentului:
o leucoencefalopatie multifocală progresivă;
o infecţii, în special cu germeni condiţionat patogeni;
o insuficienţă hepatică;
o reacţii de hipersensibilitate.
• Alemtuzumabum
Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea
ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare
de tip cost-volum prin CNAS.

Indicaţii la iniţierea terapiei:
Pacienţii adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR), cu boală activă, definită prin caracteristici
clinice şi/sau imagistice, respectiv:
1. Pacienţi, netrataţi anterior (naivi), cu cel puţin două recăderi invalidate în ultimul an (cel puţin 2
pusee în ultimii doi ani din care cel puţin un puseu în ultimele 12 luni) şi cu cel puţin o leziune IRM
– captantă de contrast pozitivă sau creşterea semnificativă a încărcăturii lezionale T2 comparativ cu
un examen IRM anterior recent.
2. Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală, prezentând cel
puţin un puseu în anul precedent, la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului
imunomodulator modificator de boală şi cel puţin 9 leziuni T2 – hiperintense sau cel puţin o leziune
captantă de contrast pozitivă la examenul IRM.
Doze şi mod de administrare:
Terapia este recomandată sub forma a 2 cicluri de tratament, cu o perioadă de urmărire a siguranţei la
pacienţi, de la iniţierea tratamentului şi până la 48 de luni după ultima perfuzie.
Doza recomandată de alemtuzumab este de 12 mg pe zi, administrată în perfuzie intravenoasă pe parcursul
a 2 cicluri iniţiale de tratament şi a unui număr de până la 2 cicluri suplimentare de tratament, dacă este
necesar.
Terapia iniţială cu 2 cicluri de tratament:
– Primul ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 5 zile consecutive (doza totală de 60 mg)
– Al doilea ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), administrat
la 12 luni după primul ciclu de tratament.
Poate fi avută în vedere administrarea unui număr de până la două cicluri suplimentare de tratament,
dacă este necesar:
– Al treilea sau al patrulea ciclu de tratament: 12 mg/zi, în 3 zile consecutive (doza totală de 36 mg),
administrat la minimum 12 luni după ciclul de tratament anterior la pacienţii cu activitatea SM
definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice.
Observaţii
– Pacienţii eligibili pentru tratament cu alemtuzumab necesită premedicaţie înaintea administrării şi
tratament profilactic (vezi Anexa nr. 1)
– La pacienţii cu SM trataţi recent cu beta-interferon şi/sau acetat de glatiramer, este necesară
întreruperea tratamentului cu 28 de zile înainte de iniţierea tratamentului cu alemtuzumab; la
pacienţii aflaţi anterior pe tratament cu teriflunomide se va recurge mai întâi la procedura de
evacuare accelerată (v. mai sus) urmată de un interval liber de 28 zile, iar în cazul că procedura de
evacuare accelerată a teriflunomidei nu este posibilă, se va lăsa un interval liber de minimum 1
lună între cele două terapii dacă nu există leucopenie, iar dacă exista leucopenie se va aştepta până
la normalizarea numărului de leucocite.
– Testele de laborator trebuie efectuate periodic, timp de până la 48 de luni după ultimul ciclu de
tratament cu alemtuzumab, pentru a monitoriza apariţia semnelor precoce ale unei afecţiuni
autoimune, inclusiv a purpurei trombocitopenice imune (PTI), tulburărilor tiroidiene sau rareori, a
nefropatiilor (de exemplu boala cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară) (vezi Anexa nr.
1).
Siguranţă:
Pacienţilor trataţi cu Alemtuzumab trebuie să li se înmâneze cardul de avertizare a pacientului şi ghidul
pentru pacient, iar aceştia trebuie informaţi despre riscurile tratamentului cu acest medicament.
În data de 11 aprilie 2019, EMA a iniţiat o analiză a raportului beneficiu/risc pentru DCI
Alemtuzumabum în indicaţia aprobată. În perioada în care se desfăşoară această analiză:
– Tratamentul pacienţilor noi trebuie iniţiat numai la adulţi cu scleroză multiplă recurent remisivă
foarte activă (SMRR) în ciuda tratamentului complet şi adecvat cu minimum două alte tratamente
modificatoare ale evoluţiei bolii (DMT) sau la pacienţi adulţi cu SMRR foarte activă, la care toate
celelalte DMT sunt contraindicate sau inadecvate din alte considerente.
Pacienţii aflaţi în tratament cu alemtuzumab trebuie monitorizaţi din perspectiva semnelor vitale,
incluzând măsurarea tensiunii arteriale, înainte de iniţierea tratamentului şi periodic pe parcursul
administrării perfuziei cu alemtuzumab. Dacă sunt observate modificări semnificative clinic ale
funcţiilor vitale, trebuie avută în vedere întreruperea administrării perfuziei şi instituirea unor
măsuri suplimentare de monitorizare, inclusiv ECG.
– Funcţia hepatică trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului şi pe parcursul acestuia.
– În cazul manifestărilor asociate cu leziuni hepatice sau în cazul altor reacţii mediate imun grave,
tratamentul trebuie reluat numai după o analiză atentă.
– Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite imediat asistenţă medicală, dacă apar simptome la câteva zile
după administrarea perfuziei sau manifestări clinice asociate cu leziuni hepatice.

• Ocrelizumabum
Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea
ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare
de tip cost-volum prin CNAS.

Indicaţii terapeutice la iniţierea terapiei
1. Tratamentul pacienţilor adulţi cu forme recurente de scleroză multiplă (SMR) cu boala activă
definită prin caracteristici clinice sau imagistice care vizează* pacienţi adulţi cu scleroză multiplă
recurent-remisivă (RMS) cu boală activă care nu au primit anterior nicio terapie de modificare a
bolii sau pacienţi adulţi trataţi anterior cu terapie de modificare a bolii** a căror boală nu este
foarte activă.
2. Tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă primar progresivă (SMPP), incipientă în ceea
ce privește durata bolii și nivelul de dizabilitate și cu caracteristici imagistice ale activității
inflamatorii.
Doza recomandată
Tratamentul cu Ocrelizumabum trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic specialist cu experienţă
în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor neurologice, care are acces la suport medical adecvat pentru
abordarea terapeutică a reacţiilor adverse severe, cum sunt reacţiile legate de administrarea perfuziei
(RAP).
Premedicaţia pentru reacţiile asociale perfuziei
Următoarele două medicamente trebuie administrate înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum, pentru a
reduce frecvenţa şi severitatea RAP:
– metilprednisolon (sau un echivalent) în doză de 100 mg, administrat intravenos cu aproximativ 30
minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum;
– antihistaminic, cu aproximativ 30 – 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum;
În plus, poate fi luată în considerare administrarea ca premedicaţie şi a unui antitermic (de exemplu
paracetamol), cu aproximativ 30 – 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum.
Doza iniţială
Doza iniţială de 600 mg se administrează sub forma a două perfuzii intravenoase separate; prima perfuzie
cu doza de 300 mg, urmată după 2 săptămâni de a doua perfuzie cu doza de 300 mg.
Dozele ulterioare
Ulterior, dozele următoare de Ocrelizumabum se administrează sub forma unei singure perfuzii
intravenoase cu doza de 600 mg, la interval de 6 luni. Prima doză ulterioară de 600 mg trebuie
administrată la şase luni după prima perfuzie cu doza iniţială. Trebuie menţinut un interval de minim 5
luni între administrarea dozelor de Ocrelizumabum.
Observaţii:
Înainte de administrarea perfuziei:
– Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse: trebuie să fie disponibile resurse adecvate pentru
abordarea terapeutică a reacţiilor severe cum sunt reacţii asociate perfuziei (RAP) grave, reacţii de
hipersensibilitate şi/sau reacţii anafilactice.
– Hipotensiunea arterială: ca simptom al RAP, poate apărea pe durata administrării perfuziei cu
Ocrelizumab. Prin urmare, întreruperea temporară a tratamentului antihipertensiv trebuie luată în
considerare cu 12 ore înainte şi pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Ocrelizumab. Nu au
fost incluşi în studii pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă (clasele III şi IV
New York Heart Association).
– Premedicaţie: pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie pentru a reduce frecvenţa şi
severitatea RAP.
Pe durata administrării perfuziei:
La pacienţii care prezintă simptome pulmonare severe, cum sunt bronhospasm sau acutizare a astmului
bronşic, trebuie luate următoarele măsuri:
– întreruperea imediată şi permanentă a perfuziei
– administrarea de tratament simptomatic
– monitorizarea pacientului până la remiterea simptomelor pulmonare, deoarece ameliorarea iniţială
a simptomelor poate fi urmată de deteriorare.
Hipersensibilitatea poate fi dificil de diferenţiat de o RAP în ceea ce priveşte simptomele. Dacă se
suspectează o reacţie de hipersensibilitate pe durata administrării perfuziei, perfuzia trebuie oprită imediat
şi permanent.
După administrarea perfuziei:
– Pacienţii trataţi cu Ocrelizumab trebuie supravegheaţi pentru orice simptom de RAP timp de cel
puţin o oră după terminarea perfuziei.
– Medicii trebuie să avertizeze pacienţii cu privire la faptul că o RAP poate apărea în interval de 24
ore de la perfuzie.

• Fingolimodum
Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea
ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare
de tip cost-volum prin CNAS.
Conditionare: capsule de 0,25 mg; 0,5 mg
Indicaţie terapeutică
DCI Fingolimodum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii pentru scleroză multiplă
recidivantă – remitentă extrem de activă la urmatoarele grupe de pacienţi adulţi și pacienți copii și
adolescenți cu vârsta de 10 ani și peste:
• Pacienţi cu boală extrem de activă în ciuda administrării unei scheme complete și adecvate de
tratament, cu cel puţin un tratament de modificare a bolii sau
• Pacienţi cu scleroză multiplă recidivantă-remitentă severă, cu evoluţie rapidă, definită de 2 sau
mai multe recidive care implică dizabilitate într-un an şi 1 sau mai multe leziuni cu captare de
Gadolinium la RMN cranian sau o creştere semnificativă a leziunilor T2, comparativ cu cel mai
recent RMN.
Doza recomandată
Doza recomandată de Fingolimodum este de o capsulă 0,5 mg administrată oral o dată pe zi.
La pacienți copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste), doza recomandată este dependentă de
greutatea corporală a pacientului:
• Pacienți copii și adolescenți cu greutate corporală ≤40 kg: o capsulă de 0,25 mg, administrată oral,
o dată pe zi.
• Pacienți copii și adolescenți cu greutate corporală >40 kg: o capsulă de 0,5 mg, administrată oral,
o dată pe zi.
Pacienții copii și adolescenți care încep tratamentul cu administrarea de capsule de 0,25 mg și ulterior
ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie să treacă la utilizarea de capsule de 0,5 mg.

Cerinţe privind monitorizarea pacienţilor la iniţierea tratamentului:
Înaintea administrării primei doze
– efectuarea unui EKG iniţial înainte de administrarea primei doze de Fingolimod.
– efectuarea unei măsurători a tensiunii arteriale înainte de administrarea primei doze de Fingolimod
– efectuarea unor analize de laborator a funcţiei hepatice (în decurs de 6 luni) înainte de începerea
tratamentului;
– efectuarea unei examinări oftalmologice înaintea de începerea tratamentului cu Fingolimod la
pacienţii cu diabet zaharat sau cu antecedente de uveită.
– Înainte de începerea tratamentului trebuie confirmat un rezultat negativ la testul de sarcină.

Într-un interval de maximum 6 ore după administrarea primei doze
– monitorizarea pacientului timp de 6 ore de la administrarea primei doze de Fingolimod pentru
semne şi simptome ale bradicardiei, inclusiv verificări ale pulsului şi tensiunii arteriale la fiecare
oră. Se recomandă monitorizarea continuă (în timp real) a EKG-ului;
– efectuarea unui EKG la sfârşitul perioadei de monitorizare de 6 ore.
• 6 până la 8 ore de la administrarea primei doze
– dacă, după intervalul de 6 ore, frecvenţa cardiacă atinge valoarea minimă de la administrarea primei
doze, prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim 2 ore şi până când frecvenţa cardiacă
creşte din nou.

Recomandare pentru reiniţierea tratamentului cu Fingolimod după întreruperea acestuia:
Se recomandă aceeaşi urmărire după administrarea primei doze când tratamentul este întrerupt timp de:
– o zi sau mai mult în timpul primelor 2 săptămâni de tratament;
– peste 7 zile în săptămânile 3 şi 4 de tratament;
– peste 2 săptămâni după minimum 1 lună de tratament.
Dacă perioada de întrerupere a tratamentului este mai scurtă decât cele menţionate mai sus, tratamentul
trebuie continuat cu doza următoare conform schemei de tratament.
Pacienții copii și adolescenți care, crescand, depasesc o greutate corporală stabilă de peste 40 kg si trebuie
să creasca doza, când se face trecerea de la doza zilnică de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, la administrarea
primei doze se recomandă repetarea aceleiași urmăriri ca la inițierea tratamentului.

Recomandare privind monitorizarea peste noapte după administrarea primei doze (sau dacă
urmărirea după administrarea primei doze se aplică în timpul reiniţierii tratamentului):
– Prelungirea monitorizării frecvenţei cardiace cel puţin peste noapte într-o unitate medicală şi până
la rezolvarea simptomelor la pacienţii care necesită tratament medicamentos în timpul
monitorizării, la începutul/reiniţierea tratamentului. După a doua doză de Fingolimod, repetaţi
urmărirea ca după administrarea primei doze;
– Prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim o noapte într-o unitate medicală şi până la
soluţionarea problemelor la pacienţii:
• cu bloc AV de gradul III care apare în orice moment;
• când, după intervalul de 6 ore, au loc:
o frecvenţa cardiacă < 45 bpm, < 55 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta
de 12 ani şi peste această vârstă sau < 60 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu
vârsta de 10 ani şi sub 12 ani;
o nou debut de bloc AV de gradul doi sau mai mare;
o interval QTc > 500 msec.

Monitorizarea funcției hepatice și criteriile pentru întreruperea tratamentului pentru a reduce la
minimum riscul afectării hepatice indusă medicamentos:
– Monitorizarea hepatica : Trebuie efectuate analize ale funcției hepatice, inclusiv bilirubinemie,
înainte de începerea tratamentului și în lunile 1, 3, 6, 9 și 12 în timpul administrării terapiei și,
ulterior, periodic, timp de până la 2 luni de la întreruperea administrării fingolimod.
• În absența simptomelor clinice, dacă valorile transaminazelor hepatice sunt:
o mai mari de 3 ori limita superioară a normalului (LSN), dar sub de 5 ori LSN, fără creșterea
bilirubinemiei, trebuie instituită o monitorizare mai frecventă, incluzând bilirubinemie și
fosfatază alcalină.
o de minimum 5 ori LSN sau de minimum 3 ori LSN, în asociere cu orice creștere a
bilirubinemiei, trebuie întreruptă administrarea fingolimod. Dacă valorile plasmatice revin
la normal, poate fi reluată administrarea fingolimod pe baza unei atente evaluări a raportului
beneficiu/risc privind pacientul.
• În prezența simptomelor clinice care sugerează o disfuncție hepatică:
o Valorile enzimelor hepatice și ale bilirubinei trebuie verificate prompt și administrarea
fingolimod trebuie oprită, dacă se confirmă o afectare hepatică semnificativă.
Contraindicaţii
– Sindrom cunoscut de imunodeficienţă.
– Pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste, inclusiv pacienţi imunocompromişi
(inclusiv pacienţi care, în prezent, administrează terapii imunosupresoare sau cei
imunocompromişi de terapii anterioare).
– Infecţii active severe, infecţii cronice active (hepatită, tuberculoză).
– Neoplazii active cunoscute.
– Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C).
– În 6 luni anterioare, infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular
cerebral/atac ischemic tranzitoriu (AIT), insuficienţă cardiacă decompensată (care necesită
tratament în spital) sau insuficienţă cardiacă clasa III/IV conform New York Heart Association
(NYHA).
– Aritmii cardiace severe care necesită tratament antiaritmic cu medicamente antiaritmice de clasa
Ia sau III.
– Bloc atrioventricular (AV) de gradul II Mobitz tip II sau bloc AV de gradul III sau sindromul
sinusului bolnav, dacă pacienţii nu au stimulator cardiac.
– Pacienţi cu interval iniţial QTc > 500 msec.
– Femei gravide şi femei cu potenţial fertil care nu utilizează contracepţie eficace;
– Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
• Dimethyl Fumarate
Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea
ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare
de tip cost-volum prin CNAS.
Indicație terapeutică
Dimethyl Fumarate este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă forma recurentremisivă.
Doza recomandată
Doza inițială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza de
întreținere recomandată, de 240 mg de două ori pe zi.
Dacă un pacient omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisă numai
dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aștepte până la următoarea
doză programată.
Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate determina scăderea incidenței hiperemiei
faciale și a reacțiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluată administrarea dozei de
întreținere recomandate, de 240 mg de două ori pe zi.
Dimethyl Fumarate trebuie administrat împreună cu alimente. În cazul acelor pacienți care ar putea
prezenta hiperemie facială tranzitorie sau reacții adverse gastrointestinale, administrarea Dimethyl
Fumarateîmpreună cu alimente ar putea îmbunătăți tolerabilitatea.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Studiile clinice efectuate cu Dimethyl Fumarate au avut o expunere limitată la pacienții cu vârsta de 55 de
ani și peste și nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste, pentru a stabili
dacă răspunsul acestora este diferit față de cel al pacienților mai tineri. Având în vedere modul de acțiune
al substanței active, teoretic nu există motive pentru introducerea unor ajustări ale dozei la vârstnici.
Insuficiență renală și hepatică
Utilizarea Dimethyl Fumarate la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu a fost studiată. Conform
studiilor de farmacologie clinică, nu sunt necesare ajustări ale dozei. Trebuie procedat cu precauție atunci
când sunt tratați pacienți cu insuficiență renală severă sau insuficienţă hepatică severă.
Contraindicații
– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții produsului.
– La pacienții tratați cu Dimethyl Fumarate au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie
multifocală progresivă (LMP) în contextul limfopeniei ușoare (număr de limfocite ≥ 0,8 × 109 /l
și sub limita inferioară a valorilor normale); anterior, apariția LMP a fost confirmată numai în
contextul limfopeniei moderate până la severe.
– Dimethyl Fumarate este contraindicat la pacienții cu LMP suspectată sau confirmată.
Tratamentul cu Dimethyl Fumarate nu trebuie inițiat la pacienți cu limfopenie severă (număr de
limfocite < 0,5 × 109/l).
– În situația în care numărul de limfocite este sub intervalul normal, înainte de inițierea
tratamentului cu Dimethyl Fumarate, trebuie efectuată o evaluare amănunțită a cauzelor posibile.
– Tratamentul cu Dimethyl Fumarate trebuie întrerupt la pacienții cu limfopenie severă (număr de
limfocite < 0,5 × 109 /l) care persistă mai mult de 6 luni.
– În situația în care un pacient dezvoltă LMP, tratamentul cu Dimethyl Fumarate, trebuie oprit
definitiv.
• Cladribină
Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea
ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare
de tip cost-volum prin CNAS.
Indicație terapeutică
Cladribina este indicată pentru tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă (SM) recurentă foarte
activă, definită prin caracteristici clinice sau imagistice.
Doza recomandată
Doza cumulativă recomandată de cladribină este de 3,5 mg/kg greutate corporală pe parcursul a 2 ani,
administrată într-un ciclu de tratament a 1,75 mg/kg pe an. Fiecare ciclu de tratament constă din 2
săptămâni de tratament, una la începutul primei luni și una la începutul celei de-a doua luni a anului de
tratament respectiv. Fiecare săptămână de tratament constă din 4 sau 5 zile în care pacientului i se
administrează 10 mg sau 20 mg (unul sau două comprimate) sub forma unei doze zilnice unice, în funcție
de greutatea corporală.
După finalizarea celor 2 cicluri de tratament, nu mai este necesară continuarea tratamentului cu cladribină
în anii 3 și 4. Reînceperea tratamentului după anul 4 nu a fost studiată.
Doza de Cladribina se stabileste la inceputul fiecarei saptamani din ciclul de tratament, in functie de
greutatea pacientului.
Doza de Cladribina per săptămână de tratament, în funcție de greutatea pacientului, în fiecare an de
tratament

Distribuția numărului total de comprimate per săptămână de tratament, în funcție de zile

Se recomandă ca dozele zilnice de cladribină din fiecare săptămână de tratament să fie luate la interval de
24 ore, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Dacă o doză zilnică constă din două comprimate, ambele
comprimate trebuie luate ca o doză unică.
O doză omisă nu trebuie luată împreună cu următoarea doză programată în ziua următoare. În cazul unei
doze omise, pacientul trebuie să ia doza omisă în ziua următoare și să prelungească numărul de zile din
acea săptămână de tratament. Dacă sunt omise două doze consecutive, se aplică aceeași regulă și numărul
de zile din săptămâna de tratament se prelungește cu două zile.
Criterii pentru inițierea și continuarea tratamentului
Numărul de limfocite trebuie să fie:
• în limite normale înaintea inițierii tratamentului cu cladribină în anul 1,
• cel puțin 800 celule/mm3 înaintea inițierii tratamentului cu cladribină în anul 2.
Dacă este necesar, ciclul de tratament din anul 2 poate fi amânat timp de până la 6 luni pentru a permite
recuperarea limfocitelor. Dacă această recuperare durează mai mult de 6 luni, pacientului nu trebuie să i se
mai administreze cladribină. Distribuția dozei totale pe o perioadă de 2 ani de tratament trebuie realizată
conform RCP produs.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Nu s-au efectuat studii dedicate la pacienți cu insuficiență renală. La pacienții cu insuficiență renală ușoară
(clearance-ul creatininei 60-89 ml/min) nu este considerată necesară ajustarea dozei.
Siguranța și eficacitatea la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă nu au fost stabilite. Prin
urmare, cladribina este contraindicată la acești pacienți.
Insuficiență hepatică
Nu s-au efectuat studii la pacienți cu insuficiență hepatică.
Cu toate că importanța funcției hepatice pentru eliminarea cladribinei este considerată neglijabilă (vezi
pct. 5.2), în absența datelor, utilizarea cladribinei nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică
moderată sau severă (scorul Child-Pugh > 6).
Vârstnici
Studiile clinice cu cladribină administrată oral în SM nu au inclus pacienți cu vârsta peste 65 ani; de aceea,
nu se cunoaște dacă aceștia răspund diferit față de pacienții mai tineri. Se recomandă prudență dacă
cladribina se utilizează la pacienți vârstnici, luându-se în considerare frecvența potențial mai mare a
funcției hepatice sau renale reduse, bolile concomitente și alte tratamente medicamentoase.
Contraindicații
– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții produsului
– Infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV)
– Infecție cronică activă (tuberculoză sau hepatită)
– Inițierea tratamentului cu cladribină la pacienții cu imunitate deprimată, incluzând pacienții cărora
li se administrează în prezent tratament imunosupresor sau mielosupresor
– Tumoare malignă activă
– Insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei <60 ml/min)
– Sarcină și alăptare (sarcina trebuie exclusă înainte de inițierea tratamentului în anii 1 și 2 și cel
puțin 6 luni după ultima doză).
• Siponimod
Indicaţie terapeutica
Siponimod este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu scleroză multiplă secundar progresivă (SPMS)
– cu o progresie constatată pe o durată de minimum 6 luni demonstrată printr-o creștere a scorului EDSS
de minimum 0,5 puncte în afara recurențelor-, cu boală activă evidențiată prin recidive sau caracteristici
imagistice ale activității inflamatorii.
Doze şi mod de administrare
Înainte de începerea tratamentului, pacienții trebuie să efectueze un test de genotipare pentru CYP2C9
pentru a li se stabili statusul de metabolizator CYP2C9 și implicit doza de siponimod necesară pentru
tratamentul de întreținere. Siponimod nu trebuie utilizat la pacienții cu genotip CYP2C9*3*3 (homozigoți
pentru genotipul CYP2C9*3).
Siponimod se administrează oral, o dată pe zi, atât în perioada de inițiere, cât și în perioada de întreținere.
Inițierea tratamentului
Tratamentul trebuie inițiat cu un pachet/kit de titrare pentru 5 zile.
Tratamentul se inițiază cu doza de 0,25 mg siponimod o dată pe zi în zilele 1 și 2, urmat de doza de 0,5
mg siponimod în ziua 3, apoi 0,75 mg siponimod în ziua 4 și 1,25 mg siponimod în ziua 5. Dozele se
administrează oral, o dată pe zi, dimineata, cu sau fără alimente
Siponimod nu trebuie utilizat la pacienții cu genotip CYP2C9*3*3.

Schema de inițiere a tratamentului cu siponimod
Pachet/kit de titrare Ziua Doză siponimod Număr de comprimate

Tratamentul de întreținere
Doza de întreținere se administrează începând cu ziua a 6 a de tratament.
Doza de siponimod recomandată pentru tratamentul de întreținere este de 1 mg pe zi la pacienții cu
genotip CYP2C9*2*3 sau *1*3.
Doza de siponimod recomandată pentru tratamentul de întreținere este de 2 mg pe zi la pacienții cu toate
celelalte genotipuri CYP2C9 (CYP2C9*1*1, CYP2C9*1*2, CYP2C9*2*2).
Doză(e) omisă(e)
Doză omisă în timpul perioadei de inițiere a tratamentului
În primele 6 zile de tratament, dacă este omisă o doză de titrare într-o zi, tratamentul trebuie reînceput cu
un nou pachet/kit de titrare.
Doză(e) omisă(e) după ziua 6
Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată în următoarea zi, fără a dubla doza.
Dacă tratamentul de întreținere este întrerupt timp de 4 sau mai multe doze zilnice consecutive, siponimod
trebuie reînceput cu un nou pachet/kit de titrare.
Grupe speciale de pacienţi
Siponimod nu a fost studiat la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste această vârstă.
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Siponimod nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh).
Înainte de începerea tratamentului cu siponimod trebuie evaluate/efectuate hemoleucograma
completă, funcția hepatică, consult dermatologic, consult oftalmologic (în cazul pacienților cu antecedente
de diabet zaharat, uveită sau boală retiniană), electrocardiogramă (pacienți cu bradicardie sinusală,
antecedente de bloc AV de gradul I sau II [tip I Mobitz], antecendente de infarct miocardic sau
antecendente de insuficiență cardiacă NYHA clasa I și II).
Pacienții fără antecedente de varicelă confirmate de medic sau fără documentație care să ateste o schemă
completă de vaccinare împotriva VZV trebuie testați pentru depistarea anticorpilor pentru VZV înainte de
începerea administrării siponimod.
Se recomandă o schemă completă de vaccinare cu vaccin anti-varicela la pacienții fără anticorpi înainte de
începerea tratamentului cu siponimod, după care începerea tratamentului trebuie amânată timp de 1 lună
pentru a se permite obținerea unui efect complet al vaccinării.
Începerea tratamentului trebuie amânată la pacienţii cu infecţii active severe până la rezolvarea acestora.
Se efectuează o evaluare oftalmologică înainte de inițierea terapiei și de evaluările de monitorizare în
timpul administrării terapiei la pacienții cu antecedente de diabet zaharat, uveită sau boală retiniană
existentă/coexistentă. Se recomandă efectuarea unei evaluări oftalmologice la 3-4 luni de la începerea
tratamentului cu siponimod. Se instruiește pacientul să raporteze tulburările de vedere în orice moment în
timpul administrării terapiei cu siponimod. Nu se va începe administrarea tratamentului cu siponimod la
pacienții cu edem macular înainte de rezolvarea acestuia.
Înainte de inițierea tratamentului cu siponimod, se vor efectua analize ale funcției hepatice. Dacă, în
timpul tratamentului cu siponimod, pacienții dezvoltă simptome care sugerează o disfuncție hepatică, se
va solicita o evaluare a enzimelor hepatice. Se va întrerupe tratamentul dacă se confirmă o afectare
hepatică semnificativă.

Se vor efectua examinări cutanate înainte de inițierea tratamentului și, ulterior, la intervale de 6 până la 12
luni.
Monitorizarea pe o perioadă de 6 ore de la administrarea primei doze de siponimod, ca măsură de
precauție pentru depistarea de semne și simptome ale bradicardiei, se efectuează la pacienții cu
următoarele afecțiuni cardiace:
– bradicardia sinusală (frecvență cardiacă <55 bpm),
– antecedente de bloc AV de gradul I sau II [tip I Mobitz],
– antecedente de infarct miocardic sau
– antecedente de insuficiență cardiacă (pacienți cu NYHA clasele I și II).
La acești pacienți, se recomandă efectuarea unei electrocardiograme (EKG) înainte de administrarea dozei
și la sfârșitul perioadei de observație. Dacă apar bradiaritmie post-dozare sau simptome asociate
conducerii cardiace sau dacă examenul EKG la 6 ore post-doză arată un nou debut de bloc AV de gradul II
sau mai mare QTc ≥500 msec, trebuie început un tratament adecvat și monitorizarea trebuie continuată
până la rezolvarea simptomelor/ameliorarea rezultatelor. Dacă este necesar tratament farmacologic,
trebuie continuată monitorizarea peste noapte și trebuie repetată monitorizarea la 6 ore după a doua doză.
Pe durata tratamentului cu siponimod trebuie monitorizate: hemoleucograma, funcția hepatică,
tensiunea arterială. Se recomandă evaluare regulată dermatologică, oftalmologică (pacienți selectați),
cardiologică (pacienți selectați). Se vor monitoriza atent toți pacienții pentru identificarea semnelor și
simptomelor infecțiilor, inclusiv reactivarea varicelei zoster, reactivarea altor infecții virale,
leucoencefalopatia multifocală progresivă (PML) și alte infecții oportuniste rare. Un număr absolut de
limfocite <0,2 x 109/l trebuie să determine scăderea dozei la 1 mg. Un număr absolut de limfocite
confirmat <0,2 x 109/l la un pacient caruia i s-a administrat deja siponimod 1 mg trebuie să determine
întreruperea terapiei cu siponimod până când nivelul atinge valoarea de 0,6 x 109/l, moment când poate fi
avută în vedere reînceperea administrării siponimod.
Administrarea concomitentă cu terapii antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare:
Terapiile antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare (inclusiv corticosteroizi) concomitente
tratamentului cu siponimod trebuie administrate cu precauție din cauza riscului apariției unor efecte
aditive asupra sistemului imunitar pe durata unei astfel de terapii. Din cauza caracteristicilor și duratei
efectelor imunosupresoare ale alemtuzumab, nu se recomandă inițierea tratamentului cu siponimod după
alemtuzmab dacă beneficiile tratamentului nu depășesc în mod clar riscurile pentru pacientul în cauză.
Terapia cu siponimod se poate începe fără pauză după tratamentul cu interferon beta sau glatiramer acetat,
dacă parametrii biologici sunt in limite normale.
Contraindicaţii:
– Hipersensibilitate la substanţa activă sau alune, soia sau la oricare dintre excipienţi
– Sindrom imunodeficitar.
– Antecedente de leucoencefalopatie multifocală progresivă sau meningită criptococică.
– Neoplazii active.
– Insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh).
– Pacienți care, în ultimele 6 luni au prezentat infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă,
accident vascular cerebral/accident vascular ischemic tranzitoriu (AIT), insuficiență cardiacă
decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficiență cardiacă New York Heart
Association (NYHA) clasa III/IV.
– Pacienți cu antecedente de bloc atrioventricular (AV) bloc AV de gradul II de tip II Mobitz, bloc
AV de gradul III, bloc cardiac sino-atrial sau sindromul sinusului bolnav, dacă aceștia nu au
stimulator cardiac.
– Pacienți homozigoți pentru genotipul CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3).
– În timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive eficiente.
Tratament prealabil cu imunosupresoare sau imunomodulatoare:
Când se face trecerea de la un alt tratament de modificare a bolii, timpul de înjumătăţire plasmatică şi
modul de acţiune ale celuilalt tratament trebuie avute în vedere pentru a se evita apariţia unei reacţii
imunologice suplimentare în timp ce se reduce la minimum riscul reactivării bolii. Se recomandă
efectuarea unei hemoleucograme înainte de iniţierea tratamentului cu siponimod pentru a se asigura că s-a
remis orice reacţie imunologică a tratamentului anterior (adică citopenie). Din cauza caracteristicilor și
duratei efectelor imunosupresoare ale alemtuzumab descrise în informațiile privind medicamentul, nu se
recomandă inițierea tratamentului cu siponimod după alemtuzumab. În general, administrarea siponimod
poate fi începută imediat după întreruperea administrării beta interferonului sau glatiramer acetatului.
Oprirea tratamentului
Rar a fost raportată exacerbarea severă a bolii, inclusiv recidiva bolii, după întreruperea unui alt modulator
al receptorilor S1P. Trebuie avută în vedere posibilitatea exacerbării severe a bolii după oprirea
administrării siponimod. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne relevante ale unei posibile exacerbări
sau revenirea activității intense a bolii la întreruperea definitivă a siponimod și trebuie instituit tratament
adecvat după cum este necesar. După oprirea terapiei cu siponimod, acesta rămâne în sânge timp de până
la 10 zile. Începerea altor tratamente în acest interval va duce la expunerea concomitentă la siponimod. La
vasta majoritate (90%) a pacienților cu SPMS, numărul de limfocite revine la normal în interval de 10 zile
de la întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, efectele farmacodinamice reziduale, cum sunt scăderea
numărului de limfocite, pot persista timp de până la 3-4 săptămâni de la administrarea ultimei doze.
Utilizarea imunosupresoarelor în această perioadă poate duce la un efect suplimentar asupra sistemului
imunitar și, prin urmare, trebuie procedat cu precauție timp de 3 până la 4 săptămâni de la administrarea
ultimei doze.
Vaccinarea:
Utilizarea vaccinurilor vii atenuate poate duce la un risc de infecţii şi, ca urmare, trebuie evitată în timpul
tratamentului cu siponimod și timp de până la 4 săptămâni de la tratament. În timpul tratamentului cu
siponimod și timp de 4 săptămâni după tratament, vaccinările pot fi mai puțin eficace.
Anexa Nr. 1
Alemtuzumab – criterii de selecţie, pregătire, administrare şi monitorizare a tratamentului