LB01B – HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB

1. HEPATITA CRONICĂ CU VHB – PACIENŢI NAIVI
1.1. Criterii de includere în tratament:
• biochimic:
– ALT peste valoarea normală
• virusologic:
– AgHBs pozitiv – la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval între determinări
– Indiferent de prezenţa sau absenţa AgHBe
– IgG antiHVD negativ;
– ADN – VHB >/= 2000 UI/ml
• Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest, Fibroscan sau PBH, tuturor
pacienţilor cu ALT normal şi viremie VHB > 2000 ui/ml, la iniţierea medicaţiei antivirale. Dacă evaluarea histologică arată cel
puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili pentru medicaţia antivirală (prin urmare oricare dintre situaţiile F1A0, F1A1, F0A1 sau
mai mult reprezintă indicaţie de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). În cazul în care se utilizează Fibroscan este necesară
o valoare de cel puţin 7 KPa.
• Evaluarea histologică, virusologică şi biochimică nu va avea o vechime mai mare de 6 luni.

1.2. Opţiuni terapeutice la pacientul naiv
• Entecavir
– Doza recomandată: 0,5 mg/zi
– Durata terapiei: – până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
Situaţii în care este indicat Entecavir faţă de Tenofovir disoproxil fumarat:
– vârsta peste 60 ani
– boala osoasă (situaţii clinice care necesită administrarea de corticosteroizi cronic, osteoporoză)
– boli renale (rata filtrării glomerulare < 60 ml/min/1.73 m2
, albuminurie > 30 mg/24 h, fosfat seric < 2.5 mg/dl, hemodializă)
Observaţii
La pacientul cu insuficienţă renală doza de entecavir trebuie adaptată în funcţie de clearance-ul creatininei (tabel 1)
• Tenofovir
– Doza recomandată: 245 mg/zi
– Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
Observaţii
În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de iniţierea terapiei
precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an
de tratament, şi, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au
prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea
mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu
afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune terapeutică, cu doze adaptate la
clearance-ul creatininei.
Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearance-ul creatininei (tabel 1). Nu există
studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate
administra tenofovir.
• Adefovir: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă şi reacţiile adverse renale
frecvente.
– Doza recomandată: 10 mg/zi
– Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii
• Lamivudina: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă. Doar în situaţii
speciale: reacţii adverse, intoleranţă sau contraindicaţii de administrare Entecavir sau Tenofovir.
– Doza recomandată: 100 mg/zi
– Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
Tabel 1 – Adaptarea dozelor de analogi nucleozidici/nucleotidici (ANN) în funcţie de clearence-ul la creatinină

*) la doză < 0,5 mg de entecavir se recomandă soluţie orală. Dacă soluţia orală nu este disponibilă se vor administra
comprimate cu spaţierea dozelor
**) în zilele cu hemodializă entecavirul se va administra după şedinţa de hemodializă
• Interferon pegylat α-2a*
– Doza recomandată: 180 mcg/săpt
– Durata terapiei: 48 de săptămâni
_____________
*) ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon
1.3. Decizia terapeutică iniţială – algoritm (fig. 1)
Fig. 1 – Algoritm de tratament în hepatita cronică VHB – decizia terapeutică iniţială

1.4. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir, tenofovir sau lamivudină
În tabelul 2 sunt prezentate tipurile de răspuns la tratamentul cu analogi nucleozidici/nucleotidici
Tabel 2 – Tipuri de răspuns în timpul terapiei cu analogi nucleozidici/nucleotidici

• Evaluarea răspunsului iniţial se face la 6 luni de terapie prin determinarea:
– ALT
– ADN-VHB. Dacă acesta nu a scăzut cu mai mult de 2 log10, se consideră rezistenţă primară şi se opreşte tratamentul.
• Evaluarea ulterioară a pacienţilor se va face din punct de vedere virusologic astfel:
– La 6 luni interval până la obţinerea unei viremii nedetectabile
– Anual pentru pacienţii care au ajuns la viremie nedetectabilă
Această evaluare va cuprinde:
– ALT;
– AgHBs/AcHBs; AgHBe/AcHBe în cazul pacienţilor cu AgHBe pozitiv.
– ADN-VHB.
• În funcţie de răspunsul biochimic şi virusologic tratamentul se va opri sau se va putea continua până la dispariţia Ag HBs
• Se poate opri tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici la pacienţii cu hepatita cronică B AgHBe pozitivă dacă se obţine
ADN-VHB nedetectabil şi seroconversie în sistemul HBe, după 6 – 12 luni de terapie antivirală de consolidare. La latitudinea
medicului curant, la această categorie de pacienţi se poate continua tratamentul până la dispariţia AgHBs.
• Se poate lua în considerare oprirea tratamentului cu analogi nucleosidici/nucleotidici numai la pacienţii non-cirotici la care s-au
realizat cel puţin 3 ani de supresie virală susţinută şi numai dacă aceşti pacienţi pot fi monitorizaţi foarte atent după oprirea
tratamentului antiviral
• Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creşterea viremiei la o valoare mai mare
de 1000 ui/ml sub tratament se consideră rezistenţă şi lipsă de răspuns terapeutic.
• Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii terapeutice.
• Dispariţia AgHBs va impune întreruperea tratamentului antiviral după şase luni de tratament de consolidare, indiferent de
apariţia sau nu a Ac anti HBs.

Monitorizarea terapiei antivirale cu analogi nucleozidici/nucleotidici – algoritm terapeutic (fig. 2)
Figura 2 – Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia cu analogi
nucleozidici/nucleotidici

În cazul semnalării rezistenţei la un analog nucleozidic/nucleotidic, schema terapeutică va fi modificată conform algoritmului de mai
jos (fig. 3).
Figura 3 – Modificarea schemei terapeutice în cazul rezistenţei la analogii nucleozidici/nucleotidici

1.5. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a
În tabelul 3 sunt prezentate tipurile de răspuns în timpul terapiei cu interferon
Tabel 3 – Tipuri de răspuns la tratamentul cu interferon

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a: (fig. 4)
– pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi Ac HBe la 24, 48 spt de tratament şi la 24
săpt. post-terapie
– verificarea viremiei la 24 săpt., la 48 săpt şi la 24 săpt. după terminarea terapiei
– iniţierea unei noi scheme terapeutice după tratamentul cu interferon/analogi se va face la mai mult de 24 spt de la terminarea
terapiei cu îndeplinirea criteriilor de iniţiere (reevaluare histologică, virusologică şi biochimică la momentul solicitării noii
scheme terapeutice)
• Evaluare în timpul terapiei:
– Urmărire lunară hemoleucograma completă şi ALT, TSH la 3 luni
• Evaluare după terminarea terapiei antivirale:
– se va face la 6 luni şi la 12 luni de la sfârşitul tratamentului cu Peginterferon: AST, ALT, Ag HBs, Ac anti HBs, Ag HBe, Ac
anti- HBe, viremie VHB, precum şi evaluarea activităţii necroinflamatorii şi fibrozei hepatice prin Fibromax/Fibroscan/biopsie
hepatică. Se va institui tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici dacă sunt întrunite criteriile de iniţiere a tratamentului
antiviral.

2. HEPATITA CRONICĂ CU VHB – PACIENŢI PRETRATAŢI

Categorii de pacienţi pretrataţi:
I. Pacienţi pretrataţi cu lamivudină
Criterii de includere în tratament:
• Identice cu pacienţii naivi

a. Terapie cu lamivudină oprită cu mai mult de 6 luni anterior (fără a putea demonstra rezistenţa la lamivudină)
Opţiuni terapeutice
• Entecavir
– Doza recomandată: 1 mg/zi*)
– Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
– Se adaptează doza la clearence-ul la creatinină (vezi tabel 1)
_____________
*) în cazul pacienţilor cu eşec la lamivudină, rata de răspuns virusologic (viremie < 300 copii/ml) la doar 30 – 40% dintre subiecţi, AASLD, EASL, APSL
recomandă tenofovir. Se poate utiliza entecavir 1 mg doar la pacienţii care au fost pretrataţi cu lamivudină (şi la care lamivudina a fost oprită de peste 6 luni) fără
a putea demonstra rezistenţa la aceasta.
sau
• Tenofovir
– Doza recomandată: 245 mg/zi
– Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
– În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de iniţierea
terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de 3
luni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală,
inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie
luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani.
Nu se va administra la pacienţii cu afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune
terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină.
Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence-ul la creatinină (tabel 1). Nu există
studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate
administra tenofovir.
sau
• Interferon pegylat α-2a*
– Doza recomandată: 180 mcg/săpt
– Durata terapiei: 48 de săptămâni
_____________
*) ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon
b. Pacienţi cu lipsă de răspuns sau eşec terapeutic în timpul terapiei cu lamivudină
Criterii de includere în tratament:
• Pacienţii la care se semnalează eşec în timpul terapiei cu lamivudină, fiind evidentă instalarea rezistenţei, se vor trata cu:

Opţiuni terapeutice
• Tenofovir
– Doza recomandată: 245 mg/zi
– Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
– În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de iniţierea
terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de 3
luni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală,
inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie
luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani.
Nu se va administra la pacienţii cu afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune
terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină.
Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence-ul la creatinină (tabel 1). Nu există
studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate
administra tenofovir.
sau
• Interferon pegylat α-2a*)
– Doza recomandată: 180 mcg/săpt
– Durata terapiei: 48 de săptămâni
_____________
*) ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon
Evaluarea sub tratament se va face ca şi în cazul pacienţilor naivi.

II. Pacienţi pretrataţi cu alţi analogi nucleozidici/nucleotidici
Decizia terapeutică va fi similară cu cea de la pacientul naiv (vezi fig. 3).
Evaluarea sub tratament se va face ca şi în cazul pacienţilor naivi.

III. Pacienţi cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon pegylat alfa 2a
Criterii de includere în tratament:
• Se evaluează şi se tratează cu analogi nucleozidici/nucleotidici ca şi pacienţii naivi.

3. CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ

Criterii de includere în tratament
– viremie detectabilă, indiferent de valoare
– IgG anti-VHD negativ;
– ciroză demonstrate histologic (PBH, Fibromax sau Fibroscan)

Opţiuni terapeutice
• Entecavir
– Doza recomandată – 0,5 mg/zi
– Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
sau
• Tenofovir
– Doza recomandată: 245 mg/zi
– Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
• Adefovir: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă.
– Doza recomandată: 10 mg/zi
– Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.
• Lamivudina: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă.
– Doza recomandată: 100 mg/zi
– Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, tenofovir, adefovir sau lamivudină
• Se vor verifica ALT şi viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la interval de 6 luni până când va deveni
nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB, AgHBs/AC HBs.
• Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creşterea transaminazelor va impune verificarea viremiei VHB
• Criteriile de stop tratament sau de înlocuire a acestuia sunt aceleaşi ca şi în cazul pacientului cu hepatită cronică.
4. CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ

Criterii de includere în tratament:
• ADN-VHB pozitiv indiferent de valoare
• IgG anti-VHD negativ
• Ciroză clasa Child Pugh B sau C

Opţiuni terapeutice
• Entecavir
– Doza recomandată – 1 mg/zi
– Durata terapiei: – indefinit.
sau
• Tenofovir
– Doza recomandată: 245 mg/zi
– Durata terapiei: – indefinit.
Pacienţii vor fi monitorizaţi atent pentru a depista la timp apariţia unor reacţii adverse rare, dar redutabile: acidoza lactică şi disfuncţia
renală.

Evaluarea răspunsului la tratament:
• Se vor verifica ALT şi viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la interval de 6 luni până când va deveni
nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB, AgHBs/Ac HBs.
• Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creşterea transaminazelor va impune verificarea viremiei VHB
5. HEPATITA CRONICĂ prin COINFECŢIE VHB + VHC
• În cazul în care VHC nu se replică, terapia infecţiei VHB se poate face atât cu interferon pegylat cât şi cu analogi
nucleotidici/nucleozidici ca şi în cazul pacientului naiv. În cazul cirozei hepatice decompensate în care interferonul pegylat este
contraindicat se pot utiliza analogii nucleozidici/nucleotidici
• Pacienţii care prezintă coinfecţie VHC (cu RNA-VHC replicativ) şi VHB şi care îndeplinesc criteriile standard pentru
tratamentul VHB trebuie să primească atât tratament cu antivirale directe, cât şi tratament cu analogi nucleozidici/nucleotidici,
în aceleaşi condiţii ca în cazul monoinfecţiei VHB
• Pacienţii care prezintă coinfecţie VHC (cu RNA-VHC replicativ) şi VHB şi care nu îndeplinesc criteriile standard pentru
tratamentul VHB vor primi tratament cu analogi nucleotidici/zidici (ANN) în timpul tratamentului cu antivirale directe şi încă
12 săptămâni post-tratament (pe durata tratamentului pentru Hepatita C şi încă 12 săptămâni), având în vedere riscul activării
infecţiei virale B.
• Pacienţii cu Ag HBs negativ şi anti HBc pozitivi ce urmează tratament cu antivirale directe pentru VHC trebuie monitorizaţi şi
testaţi pentru reactivarea VHB în caz de creştere a transaminazelor.
6. COINFECŢIE VHB-HIV
Criterii de includere în tratament:
• ca la monoinfecţia cu VHB;
• alegerea tratamentului depinde de instituirea sau nu a terapiei HAART
• tratarea hepatitei B la coinfectatul HIV HBV care nu primeşte HAART va trebui să evite utilizarea lamivudinei, entecavirului şi
tenofovirului, pentru a nu determina mutaţii de rezistenţă ale HIV.

6.1. Tratament doar pentru VHB – fără criterii de iniţiere a terapiei HAART
• nu se folosesc antivirale active şi pe HIV (lamivudină, tenofovir, entecavir) dacă între timp pacientul nu primise deja una din
aceste terapii pentru infecţia cu HIV

Opţiuni terapeutice
• Interferon pegylat α-2a
– Doza recomandată: 180 μg/săptămână,
– Durata terapiei: 12 luni
sau
• Adefovir
– Doza recomandată: 10 mg/zi
– Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie

6.2. Tratament doar pentru HIV – fără criterii de iniţiere a terapiei antivirale faţă de VHB
Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV

6.3. Tratament combinat HIV-VHB
Criterii de includere în tratament:
• ca la hepatita cu VHB (AgHBe pozitiv sau negativ) şi HIV;
• tratament ARV ce include tenofovir + lamivudină;
• de evitat monoterapia cu lamivudină pentru evitarea dezvoltării rezistenţei HIV.

Pacienţii cu VHB rezistent la lamivudină dar cu HIV cu sensibilitate păstrată la Lamivudină şi creşterea ADN-VHB > 1 log10
copii/ml faţă de nadir;
• se menţine lamivudina şi se adaugă tenofovirul la schema ARV;
• pot fi alese entecavirul sau adefovirul.

6.4. Pacienţii cu ciroză VHB şi HIV – naivi
• evitarea decompensării bolii hepatice prin sindromul de reconstrucţie imună;
• tratament cu tenofovir + lamivudină şi completarea schemei ARV – tip HAART.
7. COINFECŢIE VHB + VHD
7.1. Pacient naiv
Se pot descrie trei situaţii distincte în coinfecţia VHB + VHD: (fig. 5)
a. Infecţie VHB + VHD cu viremie VHB detectabilă şi viremie VHD nedetectabilă
b. Infecţie VHB + VHD cu viremie VHB nedetectabilă şi viremie VHD detectabilă
c. Infecţie VHB + VHD în care atât viremia VHB cât şi viremia VHD sunt detectabile
Infecţie VHB + VHD + boala decompensată: PEG-IFN nu se administrează la aceşti pacienţi; trebuie evaluaţi pentru transplantul
hepatic.
Analogii nucleozidici/nucleotidici ar trebui luaţi în considerare pentru tratament în cazul bolii decompensate dacă HBV DNA este
detectabil.

7.1.a. Terapie în situaţia în care viremia VHB > 2000 ui/ml şi viremie VHD nedetectabilă
Pacienţii co-infectaţi B+D cu viremie VHD nedetectabilă pot fi trataţi ca şi pacienţii monoinfectaţi VHB naivi. Se recomandă
monitorizarea viremiei VHD anual pentru evidenţierea unei eventuale reactivări a infecţiei VHD.
7.1.b. Terapie în situaţia în care viremia VHB este detectabila sau nedetectabilă şi viremia VHD detectabilă indiferent de
valoare.

Criterii de includere în tratament:
• biochimic:
– ALT mai mare decât valoarea maximă normală
• virusologic:
– AgHBs pozitiv;
– AgHBe pozitiv/negativ;
– IgG anti-HVD pozitiv;
– ADN – VHB pozitiv sau negativ;
– ARN – VHD pozitiv.
• Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau PBH, tuturor pacienţilor cu ALT
normal, viremie VHB şi viremie VHD detectabilă indiferent de valoare. Dacă evaluarea histologică arată cel puţin F1 sau A1
pacienţii sunt eligibili pentru medicaţia antivirală (prin urmare oricare dintre situaţiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult
reprezintă indicaţie de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). Se acceptă de asemenea Fibroscan la o valoare de peste 7
KPa.
• vârsta
– peste 18 ani cu evaluarea pacientului din punct de vedere al posibilelor comorbidităţi care pot contraindica terapia cu interferon.
În cazul unor astfel de comorbidităţi va fi necesar avizul unui specialist ce îngrijeşte boala asociată infecţie B+D. Pacientul în
vârstă de peste 70 de ani poate primi terapie antivirală doar dacă are aviz cardiologic, neurologic, pneumologic şi psihiatric că
poate urma terapie antivirală.

Opţiuni terapeutice
• Interferon pegylat alfa-2a:
– Doza recomandată: 180 mcg/săptămână
– Durata terapiei: 48 – 72 – 96 săptămâni
sau
• Interferon pegylat alfa-2b
– Doza recomandată: 1,5 mcg/kgc/săptămână
– Durata terapiei: 48 – 72 – 96 săptămâni
Se monitorizează lunar hemograma, sau chiar săptămânal dacă se constată citopenii severe.
Monitorizarea virusologică: – peg interferonul alfa poate fi continuat până la săptămâna 48, indiferent de patternul de răspuns
virusologic, dacă este bine tolerat, pentru că pot apare răspunsuri virusologice tardive la pacienţii non-responderi primari.
Pentru pacientul la care se constată evoluţie virusologică favorabilă (scăderea viremiei D la 24 şi 48 săptămâni de tratament) se poate
continua terapia până la 96 spt.

7.2. Pacient anterior tratat cu interferon standard sau interferon pegylat
La pacientul care a primit anterior tratament antiviral şi la care se constată reapariţia viremiei VHD se poate relua terapia antivirală ca
şi în cazul pacientului naiv. Schema terapeutică va fi aleasă în funcţie de nivelul de replicare al VHB şi VHD (ca şi la pacientul naiv).

7.3. Pacientul cu ciroză hepatică decompensată cu viremie detectabilă B
Se poate lua în considerare tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici la această categorie de pacienţi. Se iniţiază tratamentul cu
Entecavir 1 mg pe zi sau Tenofovir 245 mg pe zi dacă se constată non-răspuns virusologic. Durata tratamentului: indefinit.

8. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT:
• Tuturor pacienţilor ce vor urma terapie imunosupresoare sau chimioterapie trebuie să li se efectueze screeningul VHB înaintea
administrării tratamentului (Ag HBs, anti HBs, anti HBc).
• Pacienţii AgHBs pozitivi candidaţi pt chimio/imunoterapie (pacienţi cu boală oncologică sub chimioterapie, terapie biologică
pentru boli inflamatorii intestinale sau pentru alte boli autoimune, pacienţi cu hemopatii maligne care necesită chimioterapie,
pacienţi cu transplant de organ ce necesită terapie imunosupresoare, alte boli care necesită terapie imunosupresoare etc.) trebuie
să primească terapie profilactică cu analogi nucleotidici/nucleozidici indiferent de nivelul ADN VHB în timpul terapiei şi 6 luni
după oprirea medicaţiei imunosupresoare;
• Toţi pacienţii AgHBs negativ cu IgG anti HBc pozitivi şi AC anti HBs negativi vor primi profilaxie a reactivării infecţiei VHB
cu analogi nucleotidici/nucleozidici în cazul în care primesc concomitent terapie imunosupresoare. Terapia cu analogi va fi
continuată 6 luni după oprirea medicaţiei imunosupresoare; monitorizarea trebuie continuată cel puţin 12 luni după întreruperea
tratamentului cu ANN
• Toţi pacienţii AgHBs negativi, IG anti HBc pozitivi şi care au AC antiHBs la titru protector care primesc terapie
imunosupresoare vor fi atent monitorizaţi – AC anti HBs la 3 luni interval. În cazul în care se constată scăderea importantă a
titrului de anticorpi anti HBs (în jurul valorii de 10 ui/ml), se va iniţia o schemă terapeutică conţinând analogi
nucleozidici/nucleotidici pentru profilaxia reactivării VHB.

Opţiuni terapeutice
• Entecavir:
– Doza recomandată – 0,5 mg/zi
La pacienţii cu transplant hepatic trataţi cu ciclosporină sau tacrolimus, funcţia renală trebuie evaluată cu atenţie înainte de sau în
timpul terapiei cu entecavir (tabel 1)
• Tenofovir
– Doza recomandată: 245 mg/zi
– Doza adaptată la clearence-ul la creatinină (tabel 1)

9. HEPATITĂ CRONICĂ VHB – PACIENT PEDIATRIC

9.1. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB – PACIENŢI NAIVI
9.1.1. Criterii de includere în tratament:
• Vârsta mai mare de 3 ani
• Copii cu greutate >/= 32,6 kg pentru terapia cu Entecavir
• Adolescenţi cu vârsta între 12 şi < 18 ani cu greutate >/= 35 kg pentru terapia cu Tenofovir
• biochimic:
– ALT >/= 2 x N
• virusologic:
– AgHBs pozitiv – la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval între determinări
– Indiferent de prezenţa sau absenţa AgHBe
– IgG antiHVD negativ;
– ADN-VHB >/= 2000 UI/ml
• Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau PBH, tuturor pacienţilor la
iniţierea medicaţiei antivirale. Indiferent de gradul de fibroză sau gradul de necroinflamaţie, pacienţii cu hepatită cronică VHB şi
viremie > 2000 ui/ml, sunt eligibili pentru medicaţia antivirală. Nu se accepta Fibroscan având în vedere faptul că nu poate
evalua activitatea necroinflamatorie.
• Pentru iniţierea terapiei cu Entecavir transaminazele trebuie să fie persistent crescute timp de cel puţin 6 luni înainte de începerea
tratamentului la copiii cu boală hepatică compensată cu VHB cu AgHBe pozitiv şi minim 12 luni la cei cu copiii cu boală
hepatică compensată cu VHB cu AgHBe negativ
• Pentru iniţierea terapiei cu Tenofovir transaminazele trebuie să fie persistent crescute timp de cel puţin 6 luni înainte de
începerea tratamentului la copiii cu boală hepatică compensată cu VHB, indiferent de statusul AgHbe.
9.1.2. Schema de tratament la pacientul naiv
• Interferon standard α-2b*)
– Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m2
/administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3
administrări/săptămână.
– Durata terapiei: 48 de săptămâni
_____________
*) Preparatele de tip Peg Interferon alfa 2b, Peg Interferon alfa 2a, Interferon alfa 2a, Lamivudina, Entecavir soluţie, Adefovir nu au aprobare la pacientul cu
vârsta sub 18 ani.
• Tenofovir
Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, şi greutate >/= 35 kg
– Doza recomandată: 245 mg/zi
– Durata terapiei: nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până la obţinerea
seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
• Entecavir
Copii şi adolescenţi cu greutate de cel puţin 32,6 Kg
– Doza recomandată este de 1 cp de 0,5 mg/zi.
– Durata terapiei: nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până la obţinerea
seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
Observaţii:
– Nu a fost studiat profilul farmacocinetic la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă renală şi hepatică
– Deşi Entecavirul poate fi administrat de la vârsta de 2 ani, deoarece soluţia nu a fost înregistrată în România şi firma
producătoare nu recomandă divizarea tabletelor se impune ca restricţie de administrare greutatea minimă de 32,6 kg

9.1.3. Decizia terapeutică iniţială – se va ţine cont de acelaşi algoritm ca şi în cazul pacientului adult (fig. 1)
9.1.4. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon – este identică cu cea prezentată în cazul adultului (tabel 3)

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon:
• pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi ACHBe la 24, 48 spt de tratament şi la 24
spt post-terapie
• verificarea viremiei la 12 spt, la 24 spt, la 48 spt şi la 24 spt după terminarea terapiei
• pentru pacienţii cu viremie < 2000 ui la 6 luni după încheierea terapiei cu interferon se va efectua o evaluare a activităţii
necroinflamatorii prin Fibro-actitest sau Fibromax.
• Dacă în spt 24 viremia HBV nu a scăzut cu cel puţin 2 log10, sau la end of treatment viremia este > 2000 ui/ml atunci se
recomandă întreruperea terapiei.
• Dacă viremia HBV se menţine sub 2000 ui/ml şi se constată reducerea activităţii necroinflamatorii faţă de momentul iniţial, nu se
va utiliza o nouă schemă terapeutică iar pacientul va fi monitorizat anual.
• Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare şi se constată menţinerea necroinflamaţiei la valori similare sau mai
mari, pacientul va întrerupe terapia

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Entecavir şi Tenofovir:
• pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi ACHBe la 24, 48 spt de tratament şi la 24
spt post-terapie
• verificarea viremiei la 12 spt, la 24 spt, la 48 spt şi la fiecare 24 spt până la obţinerea seroconversiei şi a negativării viremiei, apoi
încă 2 determinări la interval de 24 săptămâni fiecare
• Dacă în spt 24 viremia HBV nu a scăzut cu cel puţin 2 log10, se recomandă întreruperea terapiei, considerându-se rezistenţă
primară
• Dacă viremia HBV se menţine la săptămâna 48 peste 1000 ui/ml se ia în discuţie rezistenţa secundară şi se poate continua terapia
6 luni cu reevaluare
• Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare se continuă terapia până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi
încă 6 luni de consolidare, după seroconversie, cu monitorizare: viremie, AgHBs/ACHBs şi AgHBe/ACHBe la 6 luni până la
obţinerea nedetectabilităţii viremiei şi 12 luni după ce viremia devine nedetectabilă.

9.1.5. Monitorizarea terapiei antivirale – algoritm terapeutic (fig. 6, fig. 7)
Figura 6 – Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatită cronică VHB în cazul schemelor terapeutice conţinând
interferon

Figura 7 – Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia cu analogi
nucleozidici/nucleotidici

În afara monitorizării terapiei antivirale, este necesar să se efectueze screeningul pentru carcinom hepatocelular (ecografie abdominală
şi dozare alfa-fetoproteina) la fiecare 6 luni

9.2 HEPATITA CRONICĂ CU VHB – PACIENŢI PRETRATAŢI
Pacienţi cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon
În acest moment pacienţii care îndeplinesc criteriile de includere pot primi terapie cu Entecavir sau Tenofovir conform schemei
terapeutice şi de monitorizare identică cu cea a pacienţilor naivi

9.3. CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ
În acest moment nu există terapie antivirală specifică pentru această categorie de pacienţi

9.4. CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ
În acest moment nu există terapie antivirală specifică pentru această categorie de pacienţi
9.5. HEPATITA CRONICĂ prin COINFECŢIE VHB + VHC
• se tratează virusul replicativ;
• la replicarea Virusului VHB se va introduce schema terapeutică cu Interferon alfa 2b conform schemei şi monitorizării
pacienţilor naivi cu hepatită cronică VHB
• la replicarea virusului VHC sau ambele virusuri active se va introduce schema de terapie şi monitorizare pentru pacienţii naivi
cu hepatită cronică VHC

9.6. COINFECŢIE VHB-HIV – fără criterii de iniţiere a terapiei ARV
Criterii de includere în tratament:
• ca la monoinfecţia cu VHB;
• alegerea tratamentului depinde de instituirea sau nu a terapiei HAART

9.6.1. Tratament doar pentru VHB
Schema de tratament
• Interferon standard α-2b
– Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m2
/administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3
administrări/săptămână.
– Durata terapiei: 48 de săptămâni

9.6.2. Tratament doar pentru HIV – fără criterii de iniţiere a terapiei antivirale faţă de VHB
Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV

9.6.3. Tratament combinat HIV-VHB
Criterii de includere în tratament:
• ca la hepatita cu VHB (AgHBe pozitiv sau negativ) şi HIV;

9.6.4. Pacienţii cu ciroză VHB şi HIV – naivi
În acest moment nu există terapie antivirală pentru ciroza hepatică VHB pentru această categorie de pacienţi

9.7. COINFECŢIE VHB + VHD
Criterii de includere în tratament:
• biochimic:
– ALT >/= 2 x N.
• virusologic:
– AgHBs pozitiv;
– AgHBe pozitiv/negativ;
– IgG anti-HVD pozitiv;
– ADN – VHB pozitiv sau negativ;
– ARN – VHD pozitiv.
• vârsta – peste 3 ani
• Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau PBH, tuturor pacienţilor cu TGP
normal, viremie VHB > 2000 ui/ml şi/sau viremie VHD pozitivă indiferent de valoare. Dacă evaluarea histologică arată cel
puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili pentru medicaţia antivirală (prin urmare oricare dintre situaţiile F1A0, F1A1, F0A1 sau
mai mult reprezintă indicaţie de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). Se acceptă de asemenea Fibroscan la o valoare de
peste 7 KPa.

Schema de tratament
• Interferon standard α-2b
– Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m2
/administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3
administrări/săptămână.
– Durata terapiei: 48 de săptămâni
Se monitorizează biochimic la fiecare 3 luni

9.8. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT
Imunosupresie (tratament chimioterapic şi/sau imunosupresor)
În acest moment nu există terapie antivirală pentru ciroza hepatică VHB pentru această categorie de pacienţi

10. Pacienţi cu ciroză hepatică VHB/VHB+VHD decompensată aflaţi pe lista de aşteptare pentru transplant hepatic
• Terapia antivirală se indică indiferent de nivelul viremiei VHB, cu scopul de a obţine negativarea ADN VHB şi de a preveni
reinfecţia grefei.
• Tratamentul antiviral standard indicat este:
• Entecavir 1 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi, timp indefinit, până la transplantul hepatic.
• Dozele analogilor nucleoz(t)idici necesită a fi modificate în caz de afectare renală.
• Parametrii clinici şi de laborator necesită a fi monitorizaţi strict (lunar) la pacienţii cu scor MELD > 20, reevaluarea ADN VHB
la 3 luni

10.1. Prevenţia reinfecţiei VHB post-transplant hepatic
Posttransplant, prevenţia reinfecţiei se realizează de asemenea cu analogi nucleoz(t)idici potenţi, cu rate reduse de rezistenţă, pe toată
perioada vieţii post-transplant, în asociere cu Ig anti VHB (HBIG).

Tratamentul indicat:
– Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu lamivudină), indefinit
post-transplant.
– Funcţia renală necesită a fi strict monitorizată post-transplant în contextul asocierii cu inhibitorii de calcineurină.
– Nu este necesară evaluarea stadiului fibrozei/inflamaţiei hepatice.
– De asemenea, în cazul pacienţilor trataţi cu Lamivudină pre-transplant, se va administra entecavir sau tenofovir post-transplant
hepatic.
– În cazul reinfecţiei VHB post-transplant (pozitivarea Ag HBs după o prealabilă negativare post-transplant hepatic) se va
administra entecavir sau tenofovir indiferent de nivelul viremiei VHB, indefinit.
– În cazul în care pacientul primeşte o grefă Ag HBs pozitiv, se va administra de asemenea post-transplant entecavir sau
tenofovir indefinit, indiferent de nivelul viremiei VHB.
– În cazul în care pacientul primeşte o grefă de la donor cu Ac anti HBc pozitivi, Ag HBs negativ, se va administra lamivudina
dacă primitorul este Ac antiHBc negativ/Ac antiHBs pozitiv sau Ac antiHBc negativ/Ac anti HBs negativ.

10.2. Pacienţi Ag HBs pozitivi cu transplant de alte organe solide (rinichi/inimă/pancreas)
10.2.1. Primitor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv, donor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv
– Tratament pre-transplant – în funcţie de viremie/clinică
– Tratament post-transplant – obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi (de preferat tenofovir dacă
pacientul este tratat anterior cu lamivudină).

10.2.2. Primitor Ag HBs negativ/Ac antiHBc pozitiv/ADN VHB negativ, donor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv
– Tratament pre-transplant – nu este necesar.
– Tratament post-transplant – obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi.

11. Tratamentul Hepatitei B la gravide
– Toate femeile gravide trebuie testate pentru AgHBs în primul trimestru de sarcină;
– Femeile care nu sunt imunizate HBV şi au factori de risc pentru această infecţie trebuie să fie vaccinate;
– Femeile AgHBs – negative ce continuă să fie expuse la factori de risc în cursul sarcinii şi cele fără testare AgHBs iniţială,
trebuie testate pentru AgHBs la momentul internării pentru a naşte;
– Se recomandă screeningul şi vaccinarea membrilor familiei;
– Pacientele infectate cu virusul hepatitei B trebuie informate asupra dificultăţilor tratamentului în timpul gravidităţii,
teratogenităţii unora dintre medicamente (2,3 – 3,4%), posibilităţii transmiterii infecţiei la făt dar şi asupra beneficiilor;
– Tratamentul cu pegInterferon este contraindicat la femeia gravidă.
– Medicamentele acceptate pentru tratamentul infecţiei la femeia gravidă sunt telbivudina şi tenofovirul. Este preferat tenofovirul
datorită profilului de siguranţă în sarcină şi barierei genetice înalte.
– La femeile la vârstă fertilă infectate cu virus B dar fără fibroză şi cu valori normale sau uşor crescute ale ALAT şi care doresc
să devină gravide, este preferabil ca tratamentul să se facă după naştere (dacă sunt îndeplinite criteriile de tratament al infecţiei
cronice VHB).
– La cele cu fibroză semnificativă sau avansată (Ciroză)/cu valori oscilante (flares) sau persistent crescute ale ALAT şi care
doresc copil se poate face în prealabil tratament cu pegInterferon, dar pe durata tratamentului este necesară contracepţia.
– La femeile sub tratament antiviral care rămân gravide în mod neaşteptat, tratamentul trebuie reconsiderat.
• Dacă sunt sub tratament cu pegIFN acesta va fi oprit şi tratamentul va fi continuat (mai ales dacă au fibroză
semnificativă sau severă) cu tenofovir.
• Dacă sunt sub tratament cu adefovir sau entecavir tratamentul va fi schimbat cu tenofovir.
• Profilaxia transmiterii infecţiei la făt:
• Imunizarea pasivă şi activă a nou-născutului la naştere: imunoglobulină HB şi respectiv vaccinare
• Dacă mama este AgHBs pozitivă şi cu viremie înaltă (HBV DNA > 200,000 IU/mL) şi/sau Ag HBs > 4 log 10 UI/ml în
săptămâna S24 – 28 se administrează un antiviral (tenofovir) în ultimul trimestru de sarcină plus imunizarea activă şi
pasivă a nou-născutului la naştere.
• Medicaţia antivirală administrată în scop de prevenire a transmiterii perinatale poate fi întreruptă: imediat dacă mama
doreşte să alăpteze sau până la 3 luni după naştere.
– Dacă terapia începută anterior este întreruptă în cursul sarcinii sau precoce după naştere se recomandă monitorizarea strictă a
valorilor TGP.
– Toţi copiii născuţi din mame AgHBs pozitive necesită imunoprofilaxie: imunoglobuline HBV şi vaccinare HBV (în primele 12
ore, la 1 – 2 luni şi la 6 luni după naştere)
– Copiii născuţi din mame AgHBs – pozitive vor fi testaţi pentru AgHBs şi Ac anti-HBs la vârsta de 9 – 15 luni.

ALGORITM DE MANAGEMENT A INFECŢIEI CU VHB LA GRAVIDE

12. Medici prescriptori
Iniţierea terapiei poate fi făcută doar de medicii din specialitatea gastroenterologie, boli infecţioase, nefrologie (doar pentru pacienţii cu
afectare renală consecutivă infecţiei cu virusuri hepatitice), gastroenterologie pediatrică şi pediatrie cu
supraspecializare/competenţă/atestat în gastroenterologie pediatrică.
În cazul tratamentului cu interferon, prescripţia ulterioara va fi efectuată de către medicul care a iniţiat terapia antivirală sau de catre
un medic specialist de medicina interna
În cazul tratamentului cu analogi nucleotidici/nucleozidici în baza scrisorii medicale emisă de medicul de specialitate, medicul
specialist de medicina interna sau medical de familie pot continua prescrierea, în dozele şi pe durata prevăzută în scrisoarea medicală.
Medicul are obligativitatea monitorizării terapiei conform recomandărilor din protocol.