L039C – DCI LEUPRORELINUM A. CANCER DE PROSTATĂ

Cancerul de prostată reprezintă principala neoplazie care afectează sexul masculin. În ceea ce
priveşte incidenţa, aceasta este în continuă creştere din cauza tendinţei marcate de îmbătrânire a populaţiei. La
nivel mondial se estimează că circa 33% dintre cancerele nou depistate sunt reprezentate de cancerul de
prostată, cu o creştere medie estimată a incidenţei de aproximativ 2% pe an, până în anul 2015. Cancerul de
prostată este responsabil de circa 9% din totalul deceselor specifice prin afecţiuni neoplazice.
Screeningul PSA practicat în ultimii ani pe scară largă a determinat diagnosticarea cancerului de
prostată în stadii din ce în ce mai incipiente, în care pacienţii pot beneficia de terapii cu intenţie curativă
precum prostatectomia radicală sau radioterapia. Consecinţele acestor abordări diagnostice şi terapeutice sunt:
– scăderea vârstei medii a pacienţilor în momentul stabilirii diagnosticului de la 70 de ani în 1986 la 62
de ani în 2004.
– reducerea incidenţei metastazelor în momentul diagnosticului de la 26% în 1986 la 3% în 2004.
– reducerea ratei mortalităţii specifice.

Tabloul clinic al pacienţilor cu cancer de prostată în momentul prezentării la medic poate cuprinde: PSA
crescut, nodul(i) prostatici duri la tuseul rectal, simptome sugestive pentru infecţie de tract urinar, obstrucţie
vezicală, disfuncţie erectilă, simptomatologie sugestivă pentru diseminări metastatice (dureri osoase, dureri
lombare joase, edeme gambiere).
Algoritmul de diagnostic al cancerului de prostată presupune:
– tuseu rectal
– dozarea nivelului seric al PSA
– ultrasonografie transrectală
– biopsie în vederea stabilirii diagnosticului histopatologic de certitudine şi a scorului Gleason (cu
excepţia pacienţilor vârstnici/a celor care refuză această manevră de diagnostic)
Stadializarea şi evaluarea gradului de risc al pacienţilor diagnosticaţi cu cancer de prostată sunt obligatorii
anterior stabilirii conduitei terapeutice (vezi punctele I.2.A. şi I.3.A.).
În mod tradiţional, analogii LHRH – inclusiv acetatul de leuprorelină – au fost utilizaţi în terapia cancerului
de prostată metastatic (N+ sau/şi M+) precum şi în stadiile avansate local (T3 şi T4). Recomandările
terapeutice actuale s-au extins la toate stadiile cu risc crescut D’Amico de recidivă (T3-4 sau scor Gleason
bioptic > 7 sau PSA seric > 20 ng/ml), precum şi la cele cu risc intermediar de recidivă, în prezenţa a cel puţin
2 factori de risc dintre: PSA între 10 şi 20 ng/ml, scor Gleason bioptic 7 sau stadiu clinic T2c (tumoră
palpabilă în ambii lobi prostatici). Adjuvant prostatectomiei radicale hormonoterapia este standard terapeutic
în cazurile pN+.
Acetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acţionează prin activare hipofizară cu
creşterea iniţială a nivelurilor de LH şi FSH ce determină stimulare testiculară (“flare-up” testosteronic)
urmată de fenomene de “downregulation” a receptorilor specifici hipofizari, cu reducerea nivelelor de LH şi
FSH şi inhibiţie testiculară.
În cancerul de prostată local avansat, Acetatul de leuprorelină are eficacitate comparabilă cu terapii
tradiţionale precum orhiectomia sau dietilstilbestrolul, în condiţiile unui profil de siguranţă şi tolerabilitate net
superioare acestora, prin evitarea impactului psihologic negativ al orhiectomiei sau a efectelor secundare
cardiovasculare importante ale dietilstilbestrolului.
Iniţierea precoce a terapiei hormonale cu Acetatul de leuprorelină la pacienţii cu cancer de prostată
avansat ameliorează semnificativ şi durabil (până la 10 ani) intervalul liber până la progresia bolii şi conferă
un avantaj statistic semnificativ de supravieţuire (specifică şi globală).
Terapia neoadjuvantă de deprivare androgenică cu Acetatul de leuprorelină asociată prostatectomiei
radicale determină reducerea volumului prostatic la până la 50% dintre pacienţi şi poate contribui la scăderea
valorilor serice ale PSA.
Terapia neoadjuvantă cu Acetatul de leuprorelină asociată radioterapiei este benefică pentru pacienţii cu
cancer de prostată local avansat cu risc intermediar/crescut, determinând scăderea riscului de recurenţă
locoregională şi biochimică, prelungirea intervalului de progresie liber de boală precum şi reducerea
mortalităţii specifice.
Acetatul de leuprorelină este disponibil în trei forme de prezentare: lunară, trimestrială sau semestrială.
Administrarea trimestrială sau semestrială creşte complianţa la terapie a pacienţilor prin reducerea numărului
de injecţii precum şi a numărului de vizite medicale, ca urmare a sincronizării acestora cu ritmul recomandat al
controalelor medicale periodice.
Studii clinice randomizate comparative şi meta-analize demonstrează că Acetatul de leuprorelină are
eficacitate şi profil de siguranţă echivalente cu alţi analogi LHRH.
B. CANCER MAMAR
Acetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acţionează prin activare hipofizară cu
creşterea iniţială a nivelurilor de LH şi FSH ce determină stimulare ovariană (“flare-up” estrogenic) urmată de
fenomene de “downregulation” a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH şi FSH şi inhibiţie ovariană.
În cancerul mamar hormonosensibil la pacientele pre- şi perimenopauzale, Acetatul de leuprorelină
este (alături de tamoxifen) opţiunea terapeutică standard. Date recente evidenţiază o prelungire a duratei
recomandate a terapiei hormonale de la 2 ani la 5 ani. Acetatul de leuprorelină reprezintă o terapie adjuvantă
eficace, ce poate oferi un avantaj de supravieţuire şi are un profil de siguranţă şi tolerabilitate superioare
polichimioterapiei CMF. Aceste considerente legate de calitatea vieţii raportată la beneficiile terapeutice sunt
deosebit de importante în alegerea dintre ablaţia ovariană cu analogi LHRH şi polichimioterapie.
I. Criterii de includere în protocolul de tratament cu acetat de leuprorelină
I. 1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină în cancerul de prostată
1. pacienţi cu cancer de prostată hormonosensibil cu indicaţie de terapie de privare androgenică primară
(vezi mai jos) şi care nu acceptă castrarea chirurgicală sau la care aceasta este contraindicată
2. pacienţi cu cancer de prostată hormonosensibil în stadiu metastatic simptomatic, pentru ameliorarea
simptomatologiei (terapie paleativă)
3. pacienţi cu cancer de prostată hormonosensibil în stadii local avansate, ca terapie
neoadjuvantă/adjuvantă radioterapiei convenţionale
4. pacienţi cu cancer de prostată localizat şi volum prostatic > 50 cm3
, ca terapie neoadjuvantă
brahiterapiei (sau altei forme de terapie minim invazivă)
5. pacienţi cu cancer de prostată localizat cu risc intermediar sau crescut, ca terapie neo- şi/sau adjuvantă
radioterapiei convenţionale şi/sau brahiterapiei.
6. ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienţii cu carcinom de prostată local avansat cu
risc crescut de progresie a bolii (de exemplu pN+).
7. recidiva biochimică, în faza hormonosensibilă, după iradiere +/- prostatectomie
I.2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu acetat de
leuprorelină la pacienţii cu cancer de prostată
– anamneză completă
– examen fizic complet
– teste sanguine: hemoleucogramă completă, PSA total seric, fosfatază alcalină serică, creatinină serică,
glicemie, ALAT/ASAT.
– explorări radiologice: Rezonanţă magnetică multiparametrică prostatică sau ecografie transrectală
(pentru stadializare); Radiografie toracică

I.3. Evaluări complementare pentru iniţierea tratamentului cu acetat de leuprorelină la pacienţii cu
cancer de prostată
– RMN de corp întreg (superior scintigrafiei osoase pentru detectarea metastazelor osoase, respectiv
tomografiei computerizate pentru metastazele ganglionare)
– suspiciunea de afectare a ganglionilor pelvini poate fi certificată confirmată doar prin biopsie
(laparoscopie/chirurgie deschisă) deoarece niciun test radiologic neinvaziv nu este fiabil →
stadializare pN+
– scintigrafia osoasă se recomandă în cazul existenţei unei suspiciuni clinice de metastaze osoase sau
dacă tumora este T3-4 sau slab diferenţiată (scor Gleason > 7) sau PSA > 20 ng/l

II. Schema terapeutică a pacienţilor în tratament cu acetat de leuprorelină
Terapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere expuse la
punctul I.1.
Scheme terapeutice recomandate pentru pacienţii cu cancer de prostată în tratament cu acetat de
leuprorelină
Acetatul de leuprorelină se administrează lunar (3,75 mg sau 7,5 mg), trimestrial (11,25 mg sau 22,5 mg) sau
semestrial (45 mg), injectabil subcutanat sau intramuscular (în funcţie de produsul medicamentos)
1. Terapie de privare androgenică primară la pacienţii cu cancer de prostată hormonosensibil în stadii
avansate:
– acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, 18 – 36 luni.
2. Terapie paleativă la pacienţii cu cancer de prostată hormonosensibil în stadiu metastatic simptomatic:
– acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, eventual intermitent, pe o perioadă
stabilită de medicul specialist oncolog în funcţie de evoluţia simptomatologiei şi nivelul
calităţii vieţii, care trebuie să fie superioară sub tratament comparativ cu lipsa acestuia.
Obţinerea unui nivel seric de castrare (testosteron < 50 ng/ml) poate constitui un criteriu de
întrerupere a terapiei cu acetat de leuprolină (sau alţi analogi de LHRH)
3. Terapie neoadjuvantă 2 – 4 luni/concomitentă (+2 luni) iradierii pentru:
3.a. pacienţi cu risc D’Amico intermediar (PSA între 10 – 20 ng/ml sau scor Gleason 7 sau T2c) sau cu
risc estimat de afectare ganglionară > 15% sau “bulky disease” (formaţiune tumorală mare/> 50%
biopsii pozitive):
– acetat de leuprorelină, lunar, trimestrial sau semestrial timp de 2 – 9 luni anterior
radioterapiei/brahiterapiei şi continuat timp de 4 luni după iniţierea acesteia
3.b. pacienţi cu risc crescut (scor Gleason 8 – 10/stadiu T3 cu scor Gleason 7):
– acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial timp de 2 – 9 luni anterior
radioterapiei +/- brahiterapiei şi continuat timp de 18 – 36 luni după iniţierea acesteia
3.c. pacienţi cu cancer de prostată cu risc D’Amico scăzut (T1-2a-b şi PSA < 10 ng/ml şi scor Gleason
< 7) şi volum prostatic > 50 cm3
, ca terapie neoadjuvantă, anterior brahiterapiei (BT) sau
radioterapiei externe (RTE):
– acetat de leuprorelină, lunar, trimestrial sau semestrial iniţiat cu circa 4 luni (2 – 6 luni)
anterior BT sau RTE.
4. Pacienţi cu cancer de prostată cu risc crescut (Scor Gleason 8 – 10 sau T3-, ca terapie adjuvantă
radioterapiei convenţionale şi/sau brahiterapiei:
– acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, timp de 2 – 3 luni anterior
radioterapiei şi continuat timp de minim 6 luni după iniţierea acesteia (maxim 3 ani).
5. Pacienţi pN+ sau cu risc mare de recurenţă biologică după prostatectomie radicală (pNo dar scor
Gleason 8 – 10 sau timp de dublare a PSA < 12 luni):
– acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, timp de 2 ani
6. Recidivă biochimică postiradiere (+/- prostatectomie radicală): HT intermitentă, cu perioade de
hormonoterapie de 6 – 12 luni, alternând cu perioade de pauză, în funcţie de simptomatologia, calitatea
vieţii pacientului, respectiv valorilor PSA. Orientativ, hormonoterapia poate fi reluată când PSA > 0.5
ng/ml post PR+RTE, respectiv când PSA > 3 ng/ml după RTE.

Doza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de
eliberare).
Administrarea se poate face subcutanat/intramuscular, sub supraveghere medicală. Asemeni altor
medicamente cu administrare injectabilă, locurile de injectare trebuie schimbate periodic.
Deşi s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea
acesteia dacă nu este utilizată imediat.
Acetatul de leuprorelină poate fi administrat ca monoterapie (precedat/asociat cu 2 – 4 săptămâni de
antiandrogeni) sau terapie combinată cu antiandrogeni > 1 lună (flutamidă, bicalutamidă).
Scheme recomandate de terapie combinată:
A. antiandrogen iniţiat simultan cu acetatul de leuprorelină şi continuat pe o perioadă de 2 – 4 săptămâni –
pentru prevenirea efectelor de tip “flare up” testosteronic
B. antiandrogen iniţiat simultan cu acetatul de leuprorelină şi continuat pe o perioadă de minimum 6 luni –
recomandat pentru pacienţii cu boală metastatică.

III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice în monitorizarea pacienţilor în tratament cu acetat de
leuprorelină
Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor în tratament cu acetat de leuprorelină vor fi efectuate la interval
de 3 – 6 luni de către medicul specialist oncolog.
Acestea includ:
– examen fizic complet;
– teste sanguine: hemoleucogramă completă, fosfatază alcalină serică, creatinină serică, PSA total seric
+/- testosteron seric

IV. Criteriile de excludere de la tratamentul cu acetat de leuprorelină ale pacienţilor cu cancer de
prostată
A. Pacienţi care au contraindicaţii pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină: hipersensibilitate cunoscută
la acetatul de leuprorelină, la nonapeptide similare sau la oricare dintre excipienţi
B. Pacienţi cu cancer de prostată metastatic şi risc crescut de fenomene clinice de tip “flare up” testosteronic
(tumori mari, afectare osoasă), a căror pondere reprezintă circa 4 – 10% din totalul cazurilor în stadiu M1.

V. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea
tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie
desemnaţi

C. ENDOMETRIOZA/LEIOMIOMATOZA UTERINĂ
Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul specific şi alegerea schemei terapeutice pentru
pacientele cu endometrioză/leiomiomatoză uterină
Endometrioza afectează circa 10% dintre femeile aflate în perioada fertilă, fiind responsabilă pentru
aproximativ 15 – 25% dintre cazurile de durere pelviană şi corelându-se într-o manieră foarte strânsă cu
simptomele de dismenoree.
Prevalenţa exactă a endometriozei este dificil de evaluat deoarece nu există până în acest moment tehnici de
diagnostic non-invazive, “standardul de aur” fiind încă reprezentat de identificarea prin laparoscopie şi
confirmarea prin examen histopatologic.
Terapia endometriozei este iniţiată frecvent pe criterii clinice şi/sau teste non-invazive (examen clinic,
ultrasonografie) şi este adesea empirică, urmărind ameliorarea simptomatologiei clinice anterior unui eventual
diagnostic laparoscopic.
Metodele terapeutice adresate endometriozei sunt chirurgicale (excizia implantelor endometriale, efectuată de
obicei cu ocazia laparoscopiei exploratorii) şi/sau medicale: antiinflamatorii nesteroidiene, contraceptive orale,
progestative, norethindone, dispozitive intrauterine cu eliberare de levonogesterel, Depo-provera, agonişti ai
GnRH (LHRH), danazol.
Acetatul de leuprorelină este un agonist GnRH care acţionează prin activare hipofizară cu creşterea iniţială a
nivelurilor de LH şi FSH ce determină stimulare ovariană (“flare-up” estrogenic) urmată de fenomene de
“downregulation” a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH şi FSH şi inhibiţie ovariană. De asemenea,
există dovezi privitoare la mecanisme de acţiune complementare precum stimularea apoptozei şi reducerea
proliferării celulare mediate de citokinele proinflamatorii (IL-1B şi VEGF).
Acetatul de leuprorelină este o medicaţie eficientă şi bine tolerată în terapia endometriozei, beneficiile
constând în ameliorarea simptomatologiei dureroase precum şi în reducerea dimensiunilor lezionale. Durata
recomandată a terapiei este de maximum 6 luni.
Există experienţă clinică privitoare la administrarea acetatului de leuprorelină pe termen lung (peste 6 luni) în
asociere cu terapie de “add-back” (progesteron sau combinaţii estro-progestative) pentru tratamentul durerii
pelviene cronice la pacientele cu endometrioză în stadii avansate. Avantajul asocierii terapiei “add-back”
constă în prevenirea efectelor secundare de tip “flare-up” estrogenic precum şi în prevenirea demineralizărilor
osoase secundare terapiei de lungă durată cu agonişti GnRH.
De asemenea, dovezi clinice recente susţin administrarea acetatului de leuprorelină pentru terapia infertilităţii
asociate endometriozei. Studii clinice atestă că terapia cu acetat de leuprorelină pe o perioadă de 3 – 6 luni
anterior fertilizării in vitro creşte de peste patru ori rata de succes a sarcinii clinice.
Leiomiomatoza (fibromatoza) uterină survine la 20 – 50% dintre femeile de vârstă fertilă, fiind cel mai
frecvent tip de afecţiune tumorală benignă.
Simptomatologia clinică este extrem de asemănătoare cu cea a endometriozei: dureri pelviene/senzaţie de
presiune intrapelvică, dismenoree, menometroragie, disfuncţia organelor reproducătoare precum şi a celor
adiacente.
Este important de subliniat că leiomiomatoza uterină este cauza unui procent semnificativ de histerectomii (de
exemplu circa 40% din totalul histerectomiilor practicate în SUA).
Fibroamele uterine sunt tumori dependente de mediul hormonal. Acest fapt justifică utilizarea acetatului de
leuprorelină în tratamentul leiomiomatozei uterine.
Mecanismul de acţiune sugerat constă în inhibiţia de către acetatul de leuprorelină a căilor de semnalizare
mediate de estradiol şi progesteron, cu reducere consecutivă a dimensiunilor tumorale.
Administrarea acetatului de leuprorelină pe o perioadă de circa 3 – 4 luni preoperator determină, în afara
reducerii semnificative a volumului uterin şi lezional, ameliorarea valorilor serice ale hemoglobinei şi
hematocritului precum şi reducerea semnificativă a simptomatologiei dureroase pelviene.
I. Criterii de includere a pacienţilor în protocolul pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină
1. Categorii de paciente eligibile pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină
A. Paciente cu diagnostic/suspiciune clinică de endometrioză care nu acceptă intervenţia chirurgicală sau
la care aceasta este contraindicată, pentru ameliorarea simptomatologiei
B. Paciente cu diagnostic/suspiciune clinică de endometrioză ca terapie adjuvantă pre- şi/sau
postoperatorie
C. Paciente cu infertilitate secundară endometriozei, anterior fertilizării in vitro
D. Paciente cu diagnostic de leiomiomatoză uterină, ca terapie adjuvantă anterior intervenţiei chirurgicale
(miomectomie/ histerectomie)
E. Paciente perimenopauzale cu diagnostic de leiomiomatoză uterină şi care nu acceptă intervenţia
chirurgicală sau la care intervenţia chirurgicală este contraindicată, pentru ameliorarea
simptomatologiei

2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu acetat de leuprorelină
A. Anamneză completă (inclusiv cu istoricul menstrelor)
B. Examen fizic complet
C. Ultrasonografie pelviană
D. Examene de laborator: hemoleucogramă, VSH, sumar de urină, culturi endocervicale (gonococ,
chlamidii)
E. Test de sarcină
F. Prezenţa leziunilor endometriale diagnosticate laparoscopic (protocol operator) şi/sau histopatologic

3. Evaluări complementare pentru iniţierea tratamentului cu acetat de leuprorelină
a. Nivelul seric al CA-125 (normal < 35 UI/ml) – în anumite cazuri (de ex. paciente cu ascită/endometrioză
severă cu infertilitate secundară)
b. Alte investigaţii paraclinice pentru cazuri speciale (conform deciziei medicului specialist ginecolog)

II. Schema terapeutică a pacientelor cu endometrioză/leiomiomatoză uterină în tratament cu acetat de
leuprorelină
Terapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacientelor care îndeplinesc criteriile de includere expuse la
punctul I.1. de către medicul specialist ginecolog.
Scheme terapeutice recomandate:
1. Endometrioză
– Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni
2. Endometrioză severă, dificil controlată
– Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni +
terapie “add-back” (progesteron sau combinaţii estro-progestative) în scopul prevenirii/reducerii
efectelor secundare (de ex. bufeuri, insomnie, uscăciune vaginală, demineralizări osoase).
3. Endometrioză cu infertilitate secundară
– Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 3 – 6 luni
anterior fertilizării in vitro
4. Leiomiomatoză uterină
– Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni

Doza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de
eliberare).
Administrarea se poate face subcutanat/intramuscular, sub supraveghere medicală. Asemeni altor
medicamente cu administrare injectabilă, locurile de injectare trebuie schimbate periodic.
Deşi s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea
acesteia dacă nu este utilizată imediat.
III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice în monitorizarea pacientelor în tratament cu acetat de
leuprorelină
Reevaluările pentru monitorizarea pacientelor în tratament cu acetat de leuprorelină vor fi efectuate lunar de
către un medic specialist ginecolog.
Acestea vor include evaluarea dismenoreei, a durerilor/sensibilităţii pelviene, a dispareuniei severe precum şi a
induraţiei pelviene. Sensibilitatea şi induraţia pelviană vor fi evaluate prin examen fizic pelvian. Pentru
evaluarea simptomatologiei dureroase se vor utiliza scale vizuale analoge (de ex. scalele de 4 puncte Biberoglu
şi Behrman sau chestionarul cu 79 de puncte McGill)
Pentru cazurile la care se se consideră oportună/necesară administrarea prelungită (peste 6 luni) de acetat de
leuprorelină, se recomandă evaluarea prin osteotomodensitometrie a densităţii minerale osoase lombare la un
interval de până la 12 luni de la iniţierea terapiei.
IV. Criteriile de excludere de la tratamentul cu acetat de leuprorelină ale pacientelor cu
endometrioză/leiomiomatoză uterină
A. Paciente care au contraindicaţii pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină:
1) hipersensibilitate cunoscută la acetatul de leuprorelină, la nonapeptide similare sau la oricare dintre
excipienţi
2) femei gravide sau care intenţionează să rămână gravide în timpul acestui tratament
3) paciente cu sângerare vaginală nediagnosticată
B. Acetatul de leuprorelină trebuie administrat cu precauţie la femeile care alăptează.
V. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea obstetrică ginecologie.”