L01XE10 – DCI EVEROLIMUS (VOTUBIA)

I. Astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) asociat complexului sclerozei tuberoase (TSC)
1. Metodologia de includere în tratament cu everolimus:
• pacienţi cu astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) asociat complexului sclerozei tuberoase
(CST), care nu necesită intervenţie neurochirurgicală de urgenţă sau care nu poate fi operat;
• prezenţa a cel puţin o leziune de tip astrocitom subependimal cu celule gigant (ASCG) cu diametrul maxim
mai mare de 0,5 cm documentată prin examen imagistic (IRM sau CT);
• creşterea ASCG argumentată prin imagini radiologice seriale;
• vârsta >= 1 an.
2. Metodologia de excludere din tratamentul cu everolimus:
• pacienţii cu simptomatologie acută datorată ASCG unde intervenţia chirurgicală este indicată;
• hipersensibilitate cunoscută la everolimus sau la alţi derivaţi de rapamicină (sirolimus) sau la oricare dintre
excipienţi.
3. Doze şi mod de administrare
• Doza iniţială recomandată de everolimus pentru tratarea pacienţilor cu ASCG este 4,5 mg/m2
,
concentraţiile minime de everolimus în sângele integral trebuie evaluate la aproximativ 2 săptămâni de la
începerea tratamentului.
• Dozarea se va face individualizat în funcţie de suprafaţa corporală (SC), folosind formula Dubois, unde masa
(m) este exprimată în kilograme, iar înălţimea (h) în centimetri: SC = (W0,425 x H0,725) x 0,007184.
• Doza trebuie crescută treptat pentru a atinge concentraţiile de 5 până la 15 ng/ml.
• Doza poate fi crescută pentru a obţine o concentraţie plasmatică mai mare în limita intervalului-ţintă,
pentru a se obţine eficacitatea optimă, în funcţie de tolerabilitate.
• Odată ce s-a obţinut o doză stabilă, trebuie să se monitorizeze concentraţiile plasmatice la intervale de 3
până la 6 luni la pacienţii cu suprafaţă corporală în schimbare sau la intervale de 6 până la 12 luni la
pacienţii cu suprafaţă corporală stabilă.
• Trecerea de la o formă farmaceutică la alta: doza trebuie ajustată pentru a se obţine concentraţia cea mai
apropiată la miligram a noii forme farmaceutice, iar concentraţia sanguină a everolimus trebuie evaluată la
aproximativ 2 săptămâni.
• Recomandările privind dozele la pacienţii copii şi adolescenţi cu ASCG sunt conforme cu cele la pacienţii
adulţi cu ASCG.
4. Modificările dozei cauzate de reacţiile adverse
• Pentru reacţii adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară
reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată
anterior.
• Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentraţie disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la
intervale de două zile.
5. Monitorizarea terapeutică a medicamentului
• Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este
necesară la pacienţii trataţi pentru ASCG.
• Concentraţiile trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la doza iniţială, după orice modificare a dozei
sau a formei farmaceutice, după iniţierea sau modificarea administrării concomitente de inductori sau
inhibitori CYP3A4 sau după orice modificare a statusului hepatic (Child-Pugh).
6. Monitorizarea răspunsului la tratament:
• volumul ASCG trebuie evaluat la aproximativ 3 luni de la iniţierea tratamentului cu everolimus;
• investigaţii imagistice (IRM):
a. la fiecare 3 luni în primul an de tratament;
b. la 6 luni în cazul ASCG cu diametrul maxim mai mare de 1 cm; la 12 luni, începând cu al doilea an de
tratament.
7. Criterii de întrerupere a tratamentului:
• lipsa eficacităţii clinice (evidenţiată prin examene imagistice IRM);
• reacţii adverse severe sau contraindicaţii;
• lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare.
8. Reluare tratament (condiţii): urmând criteriile prezentului protocol.
9. Criterii de includere a pacienţilor care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament de
continuare
• Pacientul trebuie să îndeplinească criteriile de includere, dar se va ţine cont de eficacitatea medicamentului
în perioada în care a fost administrat – pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă
acesta s-a dovedit eficient pentru indicaţia pentru care este administrat şi pacientul este stabil.
10. Prescriptori: medici din specialitatea neurologie pediatrică, neurologie. Oprirea tratamentului trebuie raportată
de către medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relaţii contractuale, în termen de maximum 10 zile de la
întreruperea tratamentului.
II. Indicaţii: angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (TSC)
1. Metodologia de includere în tratamentul cu everolimus:
• pacienţi adulţi cu angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (CST) care prezintă riscul
apariţiei de complicaţii (pe baza unor factori cum sunt dimensiunea tumorii, prezenţa anevrismului sau
prezenţa tumorilor multiple sau bilaterale), dar care nu necesită intervenţie chirurgicală imediată;
• leziunile AML cu diametrul maxim egal sau mai mare de 3 cm documentat prin examen imagistic (RMN sau
CT); tratamentul cu un inhibitor de mTOR este recomandat ca fiind cel mai eficient tratament de prima linie
(evidenţă de categorie 1);
• creşterea în dimensiuni a angiolipomului argumentată prin imagini radiologice seriale;
• evaluarea funcţiei renale (teste serice pentru determinarea ratei de filtrare glomerulară) şi a tensiunii
arteriale.
2. Metodologia de excludere din tratamentul cu everolimus:
• pacienţii cu simptomatologie acută datorată angiomiolipomului unde intervenţia chirurgicală este indicată
(inclusiv hemoragie determinată de AML);
• hipersensibilitate cunoscută la everolimus sau la alţi derivaţi de rapamicină (sirolimus) sau la oricare dintre
excipienţi.
3. Doze şi mod de administrare
• Doza recomandată este de 10 mg de everolimus o dată pe zi.
• Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel
inacceptabil de toxicitate.
• Dacă omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci următoarea doza prescrisă.
• Hipertensiunea la pacienţii cu AML trebuie tratată de primă intenţie cu un inhibitor al sistemului reninăangiotensină-aldosteron, însă trebuie evitată asocierea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei la
pacienţii trataţi cu un inhibitor de mTOR (evidenţă de categorie 1).
4. Modificările dozei cauzate de reacţiile adverse
• Pentru reacţii adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară
reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată
anterior.
• Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentraţie disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la
intervale de două zile.
5. Monitorizarea terapeutică a medicamentului
• Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este o
opţiune ce va fi luată în considerare pentru pacienţii trataţi pentru angiomiolipom renal asociat cu CST
după iniţierea sau modificarea administrării concomitente cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4, după orice
modificare a statusului hepatic (Child-Pugh).
6. Monitorizarea răspunsului la tratament:
• volumul angiomiolipomului trebuie evaluat la 6 luni de la iniţierea tratamentului cu everolimus;
• investigaţii imagistice (CT sau RMN):
– la fiecare 6 luni de la iniţierea tratamentului cu everolimus;
– RMN este recomandat la 1-3 ani de la diagnosticul iniţial;
• evaluarea cel puţin anuală a funcţiei renale (incluzând rata de filtrare glomerulară) şi a tensiunii arteriale.
7. Criterii de întrerupere a tratamentului:
• lipsa eficacităţii clinice (evidenţiată prin examene imagistice RMN);
• reacţii adverse severe sau contraindicaţii;
• lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare.
8. Reluare tratament (condiţii): urmând criteriile prezentului protocol.
9. Criterii de includere a pacienţilor care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament de
continuare
• Pacientul trebuie să îndeplinească criteriile de includere, dar se va ţine cont de eficacitatea medicamentului
în perioada în care a fost administrat – pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă
acesta s-a dovedit eficient pentru indicaţia pentru care este administrat şi pacientul este stabil.
10. Medicii din specialitatea: nefrologie, urologie, neurologie şi neurologie pediatrică (după confirmarea
diagnosticului de angiomiolipom renal de către nefrolog/urolog). Oprirea tratamentului trebuie raportată de către
medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relaţii contractuale, în termen de maximum 10 zile de la
întreruperea tratamentului.
III. Indicaţii: epilepsii rezistente la tratamentul anticonvulsivant*) asociate complexului sclerozei tuberoase (TSC)
1. Metodologia de includere în tratament cu everolimus:
• pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste această vârstă, ale căror crize epileptice rezistente*) la tratamentul
anticonvulsivant, cu debut focal, cu sau fără generalizare secundară, sunt asociate cu complexul sclerozei
tuberoase.
_____________
*) Crize epileptice rezistente la tratament = crize persistente deşi au fost administrate cel puţin 2 medicamente
anticonvulsivante, indicate şi administrate corect, în monoterapie şi/sau combinaţie.
2. Metodologia de excludere din tratamentul cu everolimus:
• hipersensibilitate cunoscută la everolimus, la alţi derivaţi de rapamicină sau la oricare dintre excipienţi;
• pacienţi cu astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) care necesită intervenţie chirurgicală de
urgenţă;
• pacienţi care prezintă crize epileptice de alte cauze decât cele asociate complexului sclerozei tuberoase.
3. Doze şi mod de administrare
• Doza iniţială de everolimus recomandată pentru tratamentul pacienţilor cu convulsii este prezentată în
tabelul de mai jos.
• Pentru a obţine doza dorită pot fi combinate concentraţii diferite de everolimus comprimate pentru
dispersie orală.
Doza iniţială de everolimus la pacienţii cu convulsii refractare asociate CST

Recomandările privind dozele pentru pacienţii copii şi adolescenţi sunt conforme cu cele pentru populaţia adultă,
cu excepţia pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 2 ani şi sub 6 ani şi pacienţii cu insuficienţă hepatică.
4. Modificările dozei cauzate de reacţiile adverse
• Pentru reacţii adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară
reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată
anterior.
• Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentraţie disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la
intervale de două zile.
5. Monitorizarea terapeutică a medicamentului
• Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este
necesară la minimum o săptămână de la începerea tratamentului. Doza trebuie ajustată pentru a se obţine
concentraţii plasmatice de 5 până la 15 ng/ml. Doza poate fi crescută pentru a obţine o concentraţie
plasmatică mai mare în intervalul-ţintă pentru obţinerea eficacităţii optime, în funcţie de tolerabilitate.
• Creşterea treptată a dozei: doza individualizată trebuie titrată, crescând doza în trepte de 1 până la 4 mg
pentru a obţine concentraţia plasmatică ţintă pentru un răspuns clinic optim. Eficacitatea, siguranţa,
terapiile administrate concomitent şi concentraţia plasmatică curentă trebuie avute în vedere când se
planifică titrarea dozei. Titrarea individualizată a dozei se poate baza pe o formulă simplă: noua doză de
everolimus = doza curentă x (concentraţia-ţintă/concentraţia curentă).
• Odată ce s-a obţinut o doză stabilă, trebuie să se monitorizeze concentraţiile plasmatice la intervale de 3
până la 6 luni la pacienţii cu suprafaţă corporală în schimbare sau la intervale de 6 până la 12 luni la
pacienţii cu suprafaţă corporală stabilă.
6. Monitorizarea răspunsului la tratament
• Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel
inacceptabil de toxicitate.
7. Criterii de întrerupere a tratamentului:
• lipsa eficacităţii clinice (lipsa scăderii sau exacerbarea frecvenţei crizelor epileptice);
• reacţii adverse severe sau contraindicaţii;
• lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare.
8. Reluare tratament (condiţii): urmând criteriile prezentului protocol.
9. Criterii de includere a pacienţilor care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament de
continuare
• Pacientul trebuie sa îndeplinească criteriile de includere, dar se va ţine cont de eficacitatea medicamentului
în perioada în care a fost administrat – pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă
acesta s-a dovedit eficient pentru indicaţia pentru care este administrat şi pacientul este stabil.
10. Prescriptori: medici din specialitatea neurologie pediatrică, neurologie. Oprirea tratamentului trebuie raportată
de către medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relaţii contractuale, în termen de maximum 10 zile de la
întreruperea tratamentului.