L01XC17 – DCI NIVOLUMABUM

1. MELANOMUL MALIGN

I. Indicaţii:
Nivolumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienţi adulţi, în două
situaţii:
1. Indicaţia 1 – pentru pacienţi diagnosticaţi în stadiu avansat al bolii (nerezecabil sau
metastazat), în monoterapie sau asociat cu ipilimumab (asocierea este indicată mai ales la
pacienţii cu expresie redusă a PD-L1 la nivelul celulelor tumorale) – indicaţie de tratament cu
intenţie paleativă.
2. Indicaţia 2 – pentru pacienţi diagnosticaţi cu stadiile III sau IV de boală, la care s-au
îndepărtat toate leziunile existente prin intervenţie chirurgicală – indicaţie de tratament cu
intenţie adjuvantă.
Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaţionale a
maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
Pentru pacienţii cu indicaţie de tratament cu intenţie paleativă:

A. Pentru pacienţii cu următoarele caracteristici
• vârsta mai mare de 18 ani
• Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
• Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţă (imagistica standard) pentru a
certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală
• Status de performanţă ECOG 0-2*
• Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea sa fie tratate şi stabile,
fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de
întreţinere)*) (*) vezi observaţia de mai jos)

Nivolumabum se administrează în monoterapie.

B. Pentru pacienţii cu următoarele caracteristici
• vârsta mai mare de 18 ani
• Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
• Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţă (imagistica standard) pentru a
certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală
• Status de performanţă ECOG 0-1
2
• Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi
stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca
doză de întreţinere) la iniţierea tratamentului cu nivolumab se poate asocia ipilimumab, în
dozele şi pe durata prevăzută în protocolul terapeutic pentru Ipilimumab L01XC11.
Pentru pacienţii cu indicaţie de tratament cu intenţie adjuvantă:
• vârsta mai mare de 18 ani
• Melanom malign stadiile III sau IV, confirmat histologic, operat cu intenţie de radicalitate
(inclusiv adenopatii şi/sau leziuni secundare la distanţă)
• Absenţa semnelor de boală (clinic şi imagistic), după intervenţia chirurgicală, înainte de
începerea tratamentului cu nivolumab.
• Status de performanţă ECOG 0-2
III. Criterii de excludere – valabile pentru ambele indicaţii
• Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi
• Pacienta însărcinată sau care alăptează
• Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau
antiCTLA4 etc.) – boala evolutivă dovedită cert, clinic sau imagistic, anterior episodului
actual.
• Prezenţa unei afecţiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto-imun;
afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic
imunosupresor nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab sau asocierea nivolumab
cu ipilimumab*)
• Boala interstiţială pulmonară simptomatică*)
• Insuficienţa hepatică severă*)
• Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ – determinare
viremie)*)
• Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă (inclusiv
corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)
_____________
*) Observaţie:
Pentru pacienţii cu status de performanţă ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile
neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente, tratamente
imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent,
hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul
specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste
studii clinice pivot.
Deoarece nu există o alternativă terapeutică eficientă pentru indicaţia curentă (mai ales pentru pacienţii fără mutaţii
la nivelul BRAF), nivolumab în monoterapie poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste
grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz
în parte.
Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se utilizează la pacienţii cu Boala interstiţială pulmonară simptomatică,
Insuficienţă hepatică severă, Hepatita virală C sau B în antecedente sau pacienţi care urmează tratament
imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a
10 mg de prednison), aceste condiţii fiind contraindicaţii absolute.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică (valabile pentru ambele indicaţii):
3
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor IIIC şi IV
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie,
creatinina, uree, ionograma serică, şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului currant
Doze, tehnica administrare, valabilitate – pentru indicaţia de tratament cu intenţie paleativă:
Nivolumab în monoterapie: doza recomandată este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a
30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute, în perfuzie intravenoasă.
Pentru pacienţii pentru care Nivolumab la iniţiere se administrează în asociere cu Ipilimumab, pe
durata administrării Ipilimumab doza de Nivolumab este de 1 mg/kg administrată sub formă de
perfuzie intravenoasă, pe durata a 30 de minute, la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4
administrări, urmată de faza a doua de administrare a Nivolumab în monoterapie. În faza de
monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:
– la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab,
dacă se foloseşte doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau
– la interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab,
dacă se foloseşte doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni.
Tratamentul cu nivolumab atât în monoterapie cât şi în asociere cu ipilimumab trebuie continuat
atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.
Doze, tehnica administrare, valabilitate – pentru indicaţia de tratament cu intenţie adjuvantă:
• Doza pentru indicaţia adjuvantă este de 240 mg la 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau
480 mg la 4 săptămâni, pe durata a 60 minute.
• În terapia adjuvantă, durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni.

Grupe speciale de pacienţi:
• Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu – fiecare ml din acest medicament
conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce
urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
• Copii şi adolescenţi – siguranţa şi eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu
au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare
• Pacienţi vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani).
• Insuficienţă renală – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este
necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele
provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite
formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.
• Insuficienţă hepatică – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este
necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică incipientă. Datele provenite
de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite
formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală >
4
1,5 – 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor)
sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN şi orice valoare a transaminazelor).

Modificarea dozei:
• Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea
administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.
• În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt
temporar şi administraţi corticosteroizi.
• Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 1 – 4 mg/kgc, în funcţie
de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia.
• Se va adăuga terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale
(loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos –
soluţie Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstiţială,
hepato-protectoare – pentru reacţia hepatitică, etc.
• Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se
constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării
corticosteroizilor.
• Conform recomandărilor de mai sus, corticoterapia sistemică şi alte terapii
imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării
reacţiilor adverse mediate imun. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei
imunosupresoare sistemice după iniţierea tratamentului cu nivolumab nu exclude
răspunsul la nivolumab.

V. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicaţii):
• Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la
tratament (la interval de 8 – 12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de
decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
• Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte
cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar.
• Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea
ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în
timpul sau după oprirea terapiei.
VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%; foarte frecvente): fatigabilitatea (33%), erupţia
cutanată (20%), pruritul (18%), diareea (16%) şi greaţa (14%), creşterea valorii AST, ALT,
bilirubinei totale, creşterea valorii fosfatazei alcaline, creşterea valorii creatininei, limfopenie,
trombocitopenie, anemie. Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la
moderată (grad 1 sau 2).

Reacţii adverse frecvente (între 1% şi 10% incidenţă): infecţii ale tractului respirator superior,
reacţie la administrarea în perfuzie, hipotiroidism, hipertiroidism, hiperglicemie, hiponatremie,
scăderea apetitului alimentar, neuropatie periferică, cefalee, ameţeli, hipertensiune arterială,
pneumonită, dispnee, tuse, colită, stomatită, vărsături, durere abdominală, constipaţie, vitiligo,
5
xeroză cutanată, eritem, alopecie, durere musculoscheletic, artralgie, febră, edem (inclusiv edem
periferic), creşterea valorii lipazei, creşterea valorii amilazei, neutropenie

Reacţii adverse mai puţin frecvente (sub 1% incidenţă): reacţie anafilactică, hipersensibilitate,
insuficienţă suprarenaliană, hipopituitarism, hipofizită, tiroidită, cetoacidoză, diabetică, diabet
zaharat, sindrom Guillain-Barré, demielinizare, sindrom miastenic, neuropatie autoimună
(inclusiv pareză a nervilor facial şi abducens), uveită, aritmie (inclusiv aritmie ventriculară),
pancreatită, eritem polimorf, psoriazis, rozacee, nefrită tubulo-interstiţială, insuficienţă renală

Efecte secundare (toxicitate) specifice – mediate imun
• Pneumonită mediate imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune
pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor
clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de
exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie.
Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi
trebuie iniţiată corticoterapia în doze echivalente cu 2 – 4 mg/kg/zi de metilprednisolon.
În cazul pneumonitei de grad 2 (cu simptomatologie), trebuie amânată administrarea nivolumab
şi iniţiată corticoterapia în doze echivalente cu 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare,
se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în
care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei,
trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 2 – 4 mg/kg/zi de
metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.

• Colită mediată imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii
trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea
abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele
infecţioase şi cele asociate bolii.
În cazul diareei sau al colitei de grad 4, trebuie întrerupt permanent tratamentul cu nivolumab şi
trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 – 2 mg/kg/zi de metilprednisolon.
În cazul diareei sau al colitei de grad 3, trebuie amânată administrarea nivolumab şi iniţiată
corticoterapia în doză echivalentă cu 1 – 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se
poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care
se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei,
tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
În cazul diareei sau al colitei de grad 2, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care
diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 – 1
mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după
6
întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare
sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de
corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1 – 2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu
nivolumab trebuie întrerupt permanent.
• Hepatită mediată imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt
creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse
cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
În cazul creşterilor de grad 3 sau 4 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau
bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată
corticoterapia în doză echivalentă cu 1 – 2 mg/kg/zi de metilprednisolon.
În cazul creşterilor de grad 2 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei
totale, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care aceste valori crescute ale
testelor de laborator persistă, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 – 1
mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după
întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare
sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, se cresc dozele de
corticosteroid până la doze echivalente cu 1 – 2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu
nivolumab trebuie întrerupt permanent.
• Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie
renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive
pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice
ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
În cazul creşterilor de grad 4 ale concentraţiilor serice ale creatininei, tratamentul cu nivolumab
trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 – 2 mg/kg/zi
de metilprednisolon
În cazul creşterilor de grad 2 sau 3 ale concentraţiilor serice ale creatininei, trebuie amânată
administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5 – 1 mg/kg/zi
de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea
treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare
în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente
cu 1 – 2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
• Endocrinopatii mediate imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe: hipotiroidism,
hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor endocrinopatiilor şi pentru
7
modificări ale funcţiei tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului
şi aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienţii pot avea stări de oboseală, cefalee,
modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal şi
hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum
metastaze cerebrale sau o afecţiune de fond. Semnele şi simptomele endocrinopatiilor trebuie
considerate mediate imun, cu excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie.
În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie
iniţiată terapia de substituţie cu hormon tiroidian, după cum este necesar.
În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie
iniţiat tratamentul cu metimazol, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 –
2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia
acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după
întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcţiei tiroidiene
trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală.
În cazul insuficienţei suprarenaliene simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab şi
trebuie iniţiată corticoterapia de substituţie fiziologică, după cum este necesar. Monitorizarea
funcţiei glandelor suprarenale şi a concentraţiilor de hormon trebuie continuată pentru a asigura
utilizarea terapiei adecvate de substituţie cu corticosteroid.
În cazul hipofizitei simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată,
după cum este necesar, terapia de substituţie hormonală. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 –
2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia
acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea
treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcţiei hipofizare şi a
concentraţiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de
substituţie hormonală.
În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie
iniţiată, după cum este necesar, terapia de substituţie cu insulină. Monitorizarea glicemiei trebuie
continuată pentru a asigura utilizarea adecvată a substituţiei cu insulină.
• Erupţii cutanate mediate imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat erupţii cutanate severe care pot fi mediate
imun.
În cazul erupţiilor cutanate de grad 3, tratamentul cu nivolumab trebuie amânat.
În cazul erupţiilor cutanate de grad 4 acesta trebuie întrerupt. Erupţiile cutanate severe trebuie
tratate cu doze mari de corticosteroizi echivalente cu 1 – 2 mg/kg/zi de prednison. Trebuie
precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienţii care au avut anterior o
reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în cazul tratamentului anterior cu
alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.
• Alte reacţii adverse mediate imun
8
La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au
vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită,
demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom
Guillain-Barré, hipopituitarism şi sindrom miastenic. În cazul reacţiilor adverse mediate imun
suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor
cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie amânată administrarea nivolumab şi
administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după
întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în
cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate
imun care pune viaţa în pericol.

• Reacţii legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice, au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei
reacţii severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab şi
administrat tratamentul medical adecvat. Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate pot fi
trataţi cu nivolumab sub supraveghere atentă.

VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
• Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului
clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu
atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea
unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă
întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 8 – 12 săptămâni şi
numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare
simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu nivolumab.
• Tratamentul cu intenţie de adjuvanţă se va opri după 12 luni, în absenţa progresiei bolii
sau toxicităţii inacceptabile.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii
adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune
viaţa în pericol – în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
• Decizia medicului sau a pacientului
!! ATENŢIE – S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a
dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea
dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de
progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea
progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 – 8 săptămâni).

VIII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului
se face de către medicul oncolog.

2. CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI
(NSCLC, non-small cell lung cancer)
I. Indicaţii
Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul
decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie,
la adulţi.

Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a
maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
• Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani
• Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local
avansat/metastazat, confirmat histologic
• Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de
chimioterapie
III. Criterii de excludere
• Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi
• Pacienta însărcinată sau care alăptează
Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a
raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):
• Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific
anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic
• Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic;
afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic
imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*)
• Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv
corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)
• Boala interstiţială pulmonară simptomatică*)
• Insuficienţă hepatică severă*)
• Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ – determinare
viremie)*)
_____________
*) Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic,
boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv
sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10
mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă
semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de
înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie,
chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu,
efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
IV. Tratament
10
Evaluare pre-terapeutică
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat – este
obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să
dovedească/să susţină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie
standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni
anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate.
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii
imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina,
GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3,T4),
fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametri în funcţie
de decizia medicului curant

Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate
• Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30
minute administrat intravenos.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau
până când nu mai este tolerat de pacient.

Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi – siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost
încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii.
Pacienţi vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani).
Insuficienţă renală – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară
ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la
pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor
concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.
Insuficienţă hepatică – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară
ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor
concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 – 3 × limita superioară a
valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 ×
LSVN şi orice valoare a transaminazelor).

Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare
• Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea
administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.
• În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt
temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi.
11
• Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 – 4 mg/kgc, în
funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia.
• Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se
constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării
corticosteroizilor.
• Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după
iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
• Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice
uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau
intravenos – soluţie Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita
interstiţială, hepato-protectoare – pentru reacţia hepatitică, etc.

V. Monitorizarea tratamentului
• Evaluarea evoluţiei bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului,
pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 – 12 săptămâni. Medicul
curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, RMN,
etc.
• Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea
ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în
timpul sau după oprirea terapiei.
• Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun
(endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).

VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun
Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%),
pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate
uşoară până la moderată (grad 1 sau 2).

• Pneumonită mediată imun.
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese.
Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor
sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de
sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi
cele asociate bolii.

• Colită mediată imun
Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru
depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de
mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

• Hepatită mediată imun
12
Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea
semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice
ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate
bolii.

• Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun
Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie
renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale
creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.

• Endocrinopatii mediate imun
Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă
suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.

• Reacţii adverse cutanate mediate imun.
Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de
sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu
evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie
oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă
pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea
definitivă a tratamentului

• Alte reacţii adverse mediate imun.
La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au
vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită,
demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom
Guillain-Barré sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun
suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii
altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea
nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea
nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit
definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii
adverse mediate imun care pune viaţa în pericol.

• Reacţii legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei
reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită
perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat.

VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
• Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii
adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune
viaţa în pericol
• Decizia medicului sau a pacientului
13

!! ATENŢIE – S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a
dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea
dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de
progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea
progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 – 8 săptămâni).
VIII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului
se face de către medicul oncolog.
3. CARCINOMUL RENAL AVANSAT

I. Indicaţii
Nivolumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat după
terapie anterioară, la adulţi.
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a
maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

II. Criterii de includere
• Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani
• Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt
eligibile şi celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepţia celor uroteliale)
• Progresia bolii, în timpul sau după cel puţin un regim de tratament anterior specific pentru
carcinomul renal

III. Criterii de excludere
• Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi
• Pacienta însărcinată sau care alăptează
Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a
raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):
• Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific
anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic
• Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic;
afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic
imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*)
• Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv
corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)
• Boala interstiţială pulmonară simptomatică*)
• Insuficienţa hepatică severă*)
14
• Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ – determinare
viremie)*)
_____________
*) Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic,
boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv
sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10
mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă
semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de
înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie,
chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu,
efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat – este
obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să
dovedească/să susţină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie
standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni
anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate.
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii
imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina,
uree, calcularea RFG, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia
tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum şi
alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant

Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate
• Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30
minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute administrat intravenos.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau
până când nu mai este tolerat de pacient.

Grupe speciale de pacienţi
• Copii şi adolescenţi – siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu
au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la
copii.
• Pacienţi vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani).
• Insuficienţă renală – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este
necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele
provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite
formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.
• Insuficienţă hepatică – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este
necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite
15
formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală >
1,5 – 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor)
sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN şi orice valoare a transaminazelor).

Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare
• Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea
administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.
• În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt
temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi.
• Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 – 4 mg/kgc, în
funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia.
• Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se
constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării
corticosteroizilor.
• Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după
iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
• Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice
uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau
intravenos – soluţie Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita
interstiţială, hepato-protectoare – pentru reacţia hepatitică, etc.

V. Monitorizarea tratamentului
• Evaluarea evoluţiei bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului,
pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 – 12 săptămâni. Medicul
curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, RMN,
etc.
• Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea
ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în
timpul sau după oprirea terapiei.
• Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun
(endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).

VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun
Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%),
pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate
uşoară până la moderată (grad 1 sau 2).
• Pneumonită mediată imun
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese.
Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor
sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de
sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi
cele asociate bolii.
16

• Colită mediată imun
Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru
depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de
mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

• Hepatită mediată imun
Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea
semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice
ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate
bolii.

• Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun
Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie
renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale
creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.

• Endocrinopatii mediate imun
Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă
suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.

• Reacţii adverse cutanate mediate imun
Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de
sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu
evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie
oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă
pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea
definitivă a tratamentului.
• Alte reacţii adverse mediate imun
La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au
vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită,
demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom
Guillain-Barré sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun
suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii
altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea
nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea
nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit
definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii
adverse mediate imun care pune viaţa în pericol.

• Reacţii legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei
reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită
perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat.
17

VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
• Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii
adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune
viaţa în pericol
• Decizia medicului sau a pacientului

!! ATENŢIE – S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a
dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea
dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de
progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea
progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 – 8 săptămâni).
VIII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului
se face de către medicul oncolog

4. LIMFOM HODGKIN (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de
celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin – în monoterapie

I. INDICAŢII
Nivolumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin
(LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu
brentuximab vedotin.
Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaţionale a
maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:
• pacienţi adulţi cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant
autolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin
III. CRITERII DE EXCLUDERE:
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

IV. TRATAMENT:
Tratamentul cu nivolumab trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea
medicamentelor antineoplazice.

Doza recomandată:
• 240 mg la fiecare 2 săptămâni în perfuzie de 30 minute
18
Ajustări ale dozei:
• NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei.
• Poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcţie de siguranţa şi
tolerabilitatea individual

În funcţie de severitatea reacţiei adverse, nivolumab trebuie întrerupt şi administraţi
corticosteroizi; după ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea
treptată a corticoterapiei.
• În cazul în care pentru tratamentul unei reacţii adverse se utilizează corticoterapie cu rol
imunosupresor, după ameliorarea reacţiei adverse se va iniţia reducerea dozei acesteia timp
de cel puţin o lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacţiei adverse.
• Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor diferită de corticoterapie în cazul în care se
constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
• Tratamentul cu nivolumab nu trebuie reluat pe durata utilizării imunosupresiei cu
corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare.
• La pacienţii la care se administrează terapie imunosupresoare se va utiliza profilaxia cu
antibiotice în vederea prevenirii infecţiilor oportuniste.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacţii
adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în
pericol.
Mod de administrare:
• Nivolumab se administrează numai intravenos sub formă de perfuzie pe durata unui interval
de 30 de minute.
• NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.
• Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de
proteine şi dimensiune a porilor de 0,2 – 1,2 μm.
• Doza totală necesară de nivolumab poate fi perfuzată direct sub forma soluţiei de 10 mg/ml
sau poate fi diluată până la o concentraţie minimă de 1 mg/ml prin utilizarea soluţiei de
clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau a soluţiei de glucoză 50
mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.
• Manipularea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucţiunilor din
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului).
Durata tratamentului:
Tratamentul trebuie continuat cât timp se observă un beneficiu clinic sau până când nu mai este
tolerat de către pacient.

V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:
• Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului:
– Examen clinic
– Hemoleucograma
– Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe
renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni
– Examene imagistice
• În timpul şi după terminarea tratamentului:
20
– Tratamentul cu nivolumab este asociat cu reacţii adverse mediate imun. Pacienţii
trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni de la administrarea ultimei
doze) deoarece o reacţie adversă la tratamentul cu nivolumab poate apărea în orice
moment în timpul sau după întreruperea utilizării acestuia.
– Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude
alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată.

VI. REACŢII ADVERSE:
a. Reacţii adverse mediate imun:
În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea
confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze.
• Pneumonită mediată imun.
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese
în timpul tratamentului cu nivolumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi
simptomelor sugestive pentru pneumonită, cum sunt modificările radiologice (de exemplu,
opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie
excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
• Colită mediată imun.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt
durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele
infecţioase şi cele asociate bolii.
• Hepatită mediată imun.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru
hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei
totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
• Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită
şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale
concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
• Endocrinopatii mediate imun.
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe, inclusiv hipotiroidism,
hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat şi cetoacidoză diabetică.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor endocrinopatiilor şi pentru
modificări ale funcţiei tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului
şi aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice).
21
Pacienţii pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale,
modificări ale tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi
asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecţiune de fond.
Semnele şi simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepţia cazului în
care a fost identificată o altă etiologie.
• Erupţii cutanate mediate imun.
Trebuie manifestată precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienţii
care au avut anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în cazul
tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.
• Alte reacţii adverse mediate imun: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie
autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré, sindrom
miastenic, encefalita, gastrita, duodenita, miotoxicitate (miozita, miocardita şi rabdomioliza).
b. Reacţii legate de administrarea perfuziei.
• În cazul unei reacţii severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu
nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat.
• Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate pot fi trataţi cu nivolumab sub
supraveghere atentă şi cu utilizarea de premedicaţie conform ghidurilor locale de
profilaxie a reacţiilor legate de perfuzii.
VII. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII:
• S-au observat răspunsuri atipice (ex: o creştere iniţială tranzitorie a dimensiunii tumorii
sau apariţia unor mici leziuni noi în timpul primelor câteva luni urmată de reducerea
dimensiunii tumorale). Se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab la pacienţii
clinic stabili cu aspect de boală progresivă până când progresia bolii este confirmată.
• Rezultatele preliminare ale urmăririi pacienţilor care au primit transplant alogeneic de
celule stem după expunerea anterioară la nivolumab au arătat un număr mai mare decât
cel aşteptat de cazuri de mortalitate prin boală de grefă contra gazdă acută (aGVHD) şi
mortalitate legată de transplant (TRM). Până la noi rezultate trebuie făcută, de la caz la
caz, o evaluare atentă a beneficiilor transplantului de celule stem comparativ cu riscul
potenţial crescut de apariţie a complicaţiilor legate de transplant.
• Nivolumab nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu
utilizează măsuri contraceptive, cu excepţia cazului în care beneficiul clinic depăşeşte
riscul potenţial. Trebuie să se utilizeze măsuri contraceptive eficace timp de cel puţin 5
luni de la administrarea ultimei doze de nivolumab.
• La femeile care alăptează trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a
întrerupe tratamentul cu nivolumab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi
beneficiul tratamentului pentru femeie.
22
• Din cauza reacţiilor adverse potenţiale, cum este fatigabilitatea, pacienţilor trebuie să li se
recomande precauţie atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până în momentul
în care au certitudinea că tratamentul cu nivolumab nu are un impact negativ asupra lor.
• Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu. Fiecare mililitru din acest
medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la
pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
• Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor sistemici şi a altor terapii imunosupresoare la
momentul iniţial, înaintea iniţierii tratamentului cu nivolumab, din cauza posibilei
interferenţe cu activitatea farmacodinamică. Corticoterapia sistemică şi alte terapii
imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării
reacţiilor adverse mediate imun.

VIII. PRESCRIPTORI:
Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală.

5. CARCINOAME SCUAMOASE DIN SFERA ORL AVANSATE

I. Indicaţii
Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului scuamos de cap şi gât
recurent sau metastazat, la adulţi la care boala progresează în timpul sau după terapie pe bază de
săruri de platină.

Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie,
indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucală, faringe, laringe, se codifică la
prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a,
varianta 999 coduri de boală).

II. Criterii de includere
• Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani
• Diagnostic de carcinom scuamos din sfera ORL (cap şi gât), recurent/metastazat, confirmat
histologic
• Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de
chimioterapie pe bază de săruri de platină
III. Criterii de excludere
• Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi
• Pacienta însărcinată sau care alăptează
Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a
raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):
• Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior
(radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic
23
• Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic;
afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic
imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*)
• Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv
corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)
• Boala interstiţială pulmonară simptomatică*)
• Insuficienţa hepatică severă*)
• Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ – determinare
viremie)*)
_____________
*) Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic,
boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv
sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10
mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă
semnificativ sau absenţa după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de
înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie,
chiar şi în absenţa datelor pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu,
efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat – este
obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de
iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii în
timpul sau în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie pe bază de săruri de platină. Se
recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii
imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate.
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii
imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina,
GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3, T4),
fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametri în funcţie de
decizia medicului curant

Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate
• Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30
minute administrat intravenos.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau
până când nu mai este tolerat de pacient.
Grupe speciale de pacienţi
• Copii şi adolescenţi – siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu
au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la
copii.
24
• Pacienţi vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani).
• Insuficienţă renală – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este
necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele
provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite
formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.
• Insuficienţă hepatică – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este
necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite
formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală >
1,5 – 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor)
sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN şi orice valoare a transaminazelor).

Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare
• Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea
administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.
• În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt
temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi.
• Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 – 4 mg/kgc, în
funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia.
• Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se
constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării
corticosteroizilor.
• Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după
iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
• Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice
uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau
intravenos – soluţie Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita
interstiţială, hepato-protectoare – pentru reacţia hepatitică, etc.

V. Monitorizarea tratamentului
• Evaluarea evoluţiei bolii – examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata
tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 – 12
săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii
imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc.
• Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea
imagistică, pentru aprecierea răspunsului la tratament.
• Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea
ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în
timpul sau după oprirea terapiei.
• Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun
(endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).
VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun
25
Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%),
pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate
uşoară până la moderată (grad 1 sau 2).
• Pneumonită mediată imun
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese.
Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor
sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de
sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi
cele asociate bolii.

• Colită mediată imun
Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru
depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de
mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

• Hepatită mediată imun
Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea
semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice
ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate
bolii.

• Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun
Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie
renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale
creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.

• Endocrinopatii mediate imun
Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă
suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.

• Reacţii adverse cutanate mediate imun
Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de
sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu
evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie
oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă
pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea
definitivă a tratamentului

• Alte reacţii adverse mediate imun
La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au
vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită,
demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom
Guillain-Barré sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun
suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii
26
altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea
nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea
nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit
definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii
adverse mediate imun care pune viaţa în pericol.

• Reacţii legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei
reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită
perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat.

VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
• Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic.
• Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii
adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune
viaţa în pericol
• Decizia medicului sau a pacientului

!! ATENŢIE – S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a
dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea
dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de
progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea
progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 – 8 săptămâni).
VIII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului
se face de către medicul oncolog.