Protocol terapeutic
conform ordin MS/CNAS NR 564/499/2021
L01XC24 – DCI DARATUMUMABUM
L01XC24 – DCI DARATUMUMABUM
Citeste mai mult: https://www.formaremedicala.ro/l01xc24-dci-daratumumabum/
I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
– Mielomul Multiplu (MM)
II. CRITERII DE INCLUDERE
– În monoterapie, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu recidivant sau refractar,
care au fost trataţi anterior cu un inhibitor de proteazom şi un agent imunomodulator şi care au
înregistrat progresia bolii sub ultimul tratament.
– În asociere cu lenalidomidă și dexametazonă sau cu bortezomib și dexametazonă, pentru
tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puțin un tratament
anterior.
– În asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom
multiplu nou diagnosticat şi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.
– În asociere cu bortezomib, talidomidă şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu
mielom multiplu nou dignosticat şi care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.
– În asociere cu bortezomib, melfalan şi prednison pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom
multiplu nou diagnosticat şi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.
– În combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN actualizate.
CRITERII DE EXCLUDERE
– hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţi
– sarcina şi alăptarea.
– infecţia activă VHB necontrolată adecvat
III. TRATAMENT
Tratamentul cu daratumumab, concentrat soluție perfuzabilă, trebuie administrat de un profesionist în
domeniul sănătății, într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă..
Daratumumabul se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă după diluare cu clorură de sodiu
9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. Soluția perfuzabilă se pregătește respectând tehnica aseptică,
conform instrucțiunilor din RCP-ul produsului.
Daratumumab, soluție injectabilă subcutanată nu este destinat administrării intravenoase și trebuie
administrat numai prin injecție subcutanată, folosind dozele specificate și trebuie administrat de un
profesionist în domeniul sănătății, iar prima doză trebuie administrată într-un mediu unde posibilitatea
resuscitării este disponibilă.
Este important să se verifice eticheta flacoanelor pentru a vă asigura că pacientului i se administrează
forma farmaceutică (intravenoasă sau subcutanată) și doza adecvată, conform prescripției.
Pentru pacienții cărora în prezent li se administrează daratumamab intravenos, soluția injectabilă
subcutanată poate fi utilizat ca tratament alternativ la forma farmaceutică daratumumab intravenos,
începând cu următoarea doză planificată
Inaintea initierii tratamentului cu Daratumumab se vor face testari pentru depistarea infectiei cu
VHB.
La pacienții care dezvoltă reactivarea VHB, tratamentul cu daratumumab trebuie oprit și trebuie
solicitat consultul unui medic gastroenterolig/infectionist specializat în tratamentul infecției cu VHB.
Reluarea tratamentului cu daratumumab la pacienții în cazul cărora reactivarea VHB este controlată
adecvat se face numai cu avizul medicului gastroenterolog/infectionist.
Doza recomandată este de:
a. 16 mg/kg greutate corporală pentru concentrate soluție perfuzabilă
b. 1800 mg pentru soluție injectabilă cu administrare subcutanată
Schema de administrare:
1. Mielom multiplu recent diagnosticat
A. Daratumumab în asociere cu bortezomib, melfalan şi prednison (regim de tratament cu cicluri de
câte 6 săptămâni) pentru pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem:
Bortezomib se administrează de două ori pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 şi 5 pentru primul ciclu de
6 săptămâni, după care se administrează o dată pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 şi 5 în următoarele
opt cicluri de 6 săptămâni
Melfalan 9 mg/m2 şi prednison 60 mg/m2 se administrează pe cale orală în zilele 1 – 4 ale celor nouă
cicluri de 6 săptămâni (Ciclurile 1-9).
B. Daratumumab în asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă (regimuri de tratament cu
cicluri de 4 săptămâni) pentru tratamentul pacienţilor nou diagnosticați şi care sunt eligibili pentru
transplant autolog de celule stem (TACS)
Bortezomib se administrează prin injecție subcutanată sau perfuzie intravenoasă în doză de 1,3 mg/m2 de
arie a suprafeței corporale, de două ori pe săptămână timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din
ciclurile de tratament de inducție repetate cu durata de 28 de zile (4 săptămâni) (ciclurile 1-4) și două
cicluri de consolidare (ciclurile 5 și 6) în urma TACS după ciclul 4.
Talidomida se administrează oral în doze de 100 mg pe zi în șase cicluri cu bortezomib.
Dexametazona (orală sau intravenoasă) se administrează în doze de 40 mg în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 și
23 din ciclurile 1 și 2 și în doze de 40 mg în zilele 1-2 și de 20 mg în următoarele zile de administrare
(zilele 8, 9, 15, 16) din ciclurile 3-4. Dexametazona 20 mg se administrează în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16 din
ciclurile 5 și 6
C. Daratumumab în asociere cu lenalidomida și dexametazonă (regim de tratament cu ciclu de 4
săptămâni) pentru pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem
Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4
săptămâni)
Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecţie intravenoasă (sau o
doză redusă 20 mg/săptămână la pacienții cu vârsta >75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC)
<18,5)
2. Mielom multiplu recidivant/refractor
A. Daratumumab în monoterapie sau în asociere cu lenalidomida (regim de tratament cu ciclu de 4
săptămâni):
Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4
săptămâni)
Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecţie intravenoasă (sau
o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienții cu vârsta >75 de ani sau cu indicele de masă corporală
(IMC) <18,5)
B. Daratumumab în asociere cu bortezomib (regim de tratament cu ciclu de 3 săptămâni):
Bortezomib se administrează prin injecție subcutanată sau perfuzie i.v., în doză de 1,3 mg/m2 de
suprafață corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din
ciclurile de tratament repetate cu durata de 21 de zile (3 săptămâni), timp de 8 cicluri de tratament în
total.
Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 20 mg, în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale
fiecăruia dintre cele 8 cicluri de bortezomib (80 mg pe săptămână în două din cele trei săptămâni ale
ciclului de bortezomib) sau în doză redusă, de 20 mg/săptămână pentru pacienții cu vârsta >75 de ani,
cu IMC <18,5, cu diabet zaharat insuficient controlat sau cu intoleranță anterioară la administrarea de
steroizi
3. Mod administrare
Rate de perfuzare daratumumab soluție perfuzabilă
După diluare, perfuzia cu daratumumab trebuie administrată intravenos la rata de perfuzare iniţială
prezentată în tabelul de mai jos. Creşterea progresivă a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare
numai în absenţa oricăror reacţii legate de perfuzie.
a) Creşterea incrementală a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absenţa oricăror reacţii legate de perfuzie
(RLP).
b) Se va utiliza un volum după diluare de 500 ml numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 în primele 3 ore de la prima perfuzie.
Altfel, se va utiliza în continuare un volum după diluare de 1000 ml şi se vor urma instrucţiunile pentru prima perfuzie.
c) Se va utiliza o rată iniţială modificată pentru perfuziile ulterioare (adică începând cu a treia perfuzie) numai în lipsa
oricăror RLP ≥ Grad 1 la o rată de perfuzare finală ≥ 100 ml/h a primelor două perfuzii. Altfel, se vor urma instrucţiunile
pentru a doua perfuzie.
Administrare daratumumab soluție injectabilă subcutanată
– Injectați 15 ml daratumumab soluție injectabilă subcutanată în țesutul subcutanat al abdomenului, la
o distanță de aprox. 7,5 cm la dreapta sau stânga ombilicului, timp de aproximativ 3-5 minute. Nu
injectați daratumumab soluție injectabilă subcutanată în alte părți ale corpului, deoarece nu există
date disponibile în acest scop.
– Locurile de administrare trebuie alternate de la o injecție la alta
– daratumumab soluție injectabilă subcutanată nu trebuie niciodată administrată în zone în care pielea
este roșie, tumefiată, dureroasă, întărită sau în zone cu țesut cicatrizat
– Pe durata tratamentului cu daratumumab soluție injectabilă subcutanată, nu administrați altă
medicație subcutanat în același loc în care a fost administrat DARZALEX.
4. Premedicaţie şi medicaţie adjuvantă:
a. Medicație administrată înaintea perfuziei sau injecției subcutanate.
Pentru a reduce riscul reacțiilor legate de perfuzie (RLP) se administrează tuturor pacienților cu 1-3
ore înainte de fiecare perfuzie sau injecție de daratumumab:
• Corticosteroid (cu acțiune prelungită sau intermediară)
– Monoterapie:
o Metilprednisolon 100 mg sau doza echivalentă, administrat intravenos. După a
doua perfuzie sau injecție, doza de corticosteroid poate fi redusă la
metilprednisolon 60 mg administrat oral sau intravenos.
– Tratament asociat:
o Dexametazonă 20 mg, administrată înainte de fiecare perfuzie sau injecție cu
daratumumab.
o Dexametazona se administrează intravenos înainte de prima perfuzie cu
daratumumab; administrarea orală poate fi avută în vedere înainte de
perfuziile ulterioare.
o Când dexametazona este corticosteroidul specific tratamentului de fond doza de
tratament cu dexametazonă va avea rol de premedicație în zilele în care se
administrează prefuzia sau injecția cu daratumumab
o În zilele de administrare subcutanată cu daratumumab când pacienţii iau
dexametazonă (sau un produs echivalent) ca premedicaţie, nu trebuie
administraţi alţi corticosteroizi specifici tratamentului de fond (de exemplu,
prednison)
– Antipiretice (paracetamol administrat oral între 650 și 1000 mg).
• Antihistaminice (difenhidramină între 25 și 50 mg sau echivalent, cu administrare orală sau
intravenoasă).
b. Medicație administrată după perfuzie sau injecție subcutanată.
Medicația administrată după perfuzie sau injecție are rolul de a reduce riscul reacțiilor întârziate
legate de perfuzie (RLP)și se administrează astfel:
• Monoterapie:
În prima și a doua zi după toate perfuziile sau injecțiile, trebuie să se administreze
pacienților corticosteroizi pe cale orală (20 mg metilprednisolon sau doza echivalentă a
unui corticosteroid cu acțiune intermediară sau prelungită, în conformitate cu standardele
locale).
• Tratament asociat:
Se poate administra pe cale orală o doză mică de metilprednisolon (≤ 20 mg) sau
echivalent, în prima zi după perfuzia sau injecția cu daratummab
Totuși, dacă în prima zi după perfuzia sau injecția cu daratumumab se administează un
corticosteroid specific tratamentului de fond (de exemplu,dexametazona), există
posibilitatea ca alte medicații administrate după perfuzie să nu mai fie necesare
Dacă pacientul nu suferă RLP majore după primele trei injecții subcutanate, administrarea
corticosteroizilor post-injecție (excluzând corticosteroizii specifici tratamenului de fond) poate
fi întreruptă
• la pacienții cu antecedente de boală pulmonară obstructivă cronică, trebuie luată în
considerare utilizarea unor medicații post-perfuzie, inclusiv bronhodilatatoare cu durată scurtă și
lungă de acțiune, precum și corticosteroizi inhalatori.
După primele patru perfuzii sau injecții, în cazul în care pacientul nu prezintă RLP majore, aceste
medicamente inhalatorii post-perfuzie se pot întrerupe, la latitudinea medicului.
c. Profilaxia reactivării virusului herpes zoster
Trebuie luată în considerare profilaxia anti-virală pentru prevenirea reactivării virusului herpes zoster.
5. Modificarea dozelor.
Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab.
Poate fi necesară în schimb temporizarea administrării dozei, pentru a permite restabilirea numărului de
celule sanguine în caz de toxicitate hematologică.
6. Omiterea unei (unor) doze.
Dacă se omite o doză planificată de daratumumab, doza trebuie administrată cât mai curând posibil, iar
schema de administrare trebuie modificată în consecinţă, menţinându-se intervalul de tratament.
IV. ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII.
A. Reacțiile legate de perfuzie (RLP)
a) concentrat pentru soluție perfuzabilă
• raportate la aproximativ jumătate din toți pacienții tratați cu daratumumab; majoritatea RLP
au apărut la prima perfuzie; unele sunt severe: bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune
arterială, edem laringian și edem pulmonar.
• pacienții trebuie monitorizați pe întreaga durată a perfuziei și în perioada postperfuzie.
• abordarea terapeutică a reacțiilor legate de perfuzie:
– înaintea perfuziei cu daratumumab se va administra medicație pentru reducerea riscului
de RLP.
– în cazul apariției RLP de orice grad, perfuzia cu daratumumab se va întrerupe
imediat și se vor trata simptomele.
– managementul RLP poate necesita reducerea suplimentară a ratei de perfuzare sau
întreruperea tratamentului cu daratumumab, după cum este prezentat mai jos:
o Grad 1-2 (ușoare până la moderate): După ce simptomele reacției dispar, perfuzia
trebuie reluată la maximum jumătate din rata la care a apărut RLP. În cazul în care
pacientul nu prezintă alte simptome de RLP, creșterea ratei de perfuzare se poate relua
treptat la intervalele adecvate din punct de vedere clinic, până la rata maximă de 200
ml/oră.
o Gradul 3 (severe): După ce simptomele reacției dispar, se poate avea în vedere
reluarea perfuziei la maximum jumătate din rata la care a avut loc reacția. Dacă
pacientul nu prezintă simptome suplimentare, creșterea ratei de perfuzare se poate relua
treptat la intervalele adecvate. Procedura de mai sus se va repeta în cazul reapariției
simptomelor de Grad 3. Administrarea daratumumab se va întrerupe permanent la a
treia apariție a unei reacții legate de perfuzie de Grad 3 sau mai mare.
o Gradul 4 (cu potențial letal): Tratamentul cu daratumumab se va întrerupe definitiv.
b) soluție injectabilă subcutanată
• Majoritatea RLP s-au produs după prima injecție și au fost de gradul 1-2. RLP la injecții ulterioare
s-au constatat la mai puțin de 1% dintre pacienți
• Perioada mediană până la producerea RLP după administrarea injecției cu daratumumab a fost de
3,7 ore (interval cuprins între 0,15 și 83 ore).
• Semnele și simptomele de RLP pot include simptome respiratorii, precum congestie nazală, tuse,
iritație faringiană, rinită alergică, respirație șuierată și pirexie, disconfort toracic, prurit, frisoane,
vărsături, greață și hipotensiune arterială. Au apărut și unele reacții severe, inclusiv bronhospasm,
hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială și tahicardie
• Înaintea tratamentului, pacienților trebuie să li se administreze antihistaminice, antipiretice și
corticosteroizi și să li se ofere monitorizare și consiliere privind RLP, în special în timpul și după
prima și a doua injecție
• Dacă apare o reacție anafilactică sau cu potențial letal (Gradul 4), trebuie iniţiată imediat procedura
adecvată de resuscitare de urgenţă. Tratamentul cu daratumumab trebuie întrerupt imediat și
definitiv
– Pentru a reduce riscul de RLP întârziate, tuturor pacienților trebuie să li se administreze
corticosteroizi pe cale orală după injecția cu daratumumab
B. Neutropenia/Trombocitopenia:
Temporizarea administrării daratumumab poate fi necesară pentru a permite refacerea numărului de
celule sanguine. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Monitorizare pentru
identificarea oricărui semn de infecţie.
C. Interferenţa cu testul antiglobulinic indirect (testul Coombs Indirect):
Legarea daratumumabului la CD38, prezent la niveluri scăzute în hematii, poate duce la un rezultat
pozitiv al testului Coombs indirect ce poate persista timp de până la 6 luni după ultima perfuzie cu
daratumumab.
Daratumumab legat la RBC poate masca detectarea anticorpilor la antigene minore în serul pacientului.
Nu sunt afectate determinarea grupei sanguine şi a Rh-ului.
Pacienţilor trebuie să li se determine grupa sanguină, Rh-ul şi fenotipul înaintea începerii tratamentului cu
daratumumab.
În cazul unei transfuzii planificate trebuie înştiinţat centrul de transfuzii de sânge despre această
interferenţă cu testele indirecte antiglobulinice.
Dacă este necesară o transfuzie în regim de urgenţă, se pot administra RBC compatibile ABO/RhD, fără
test pentru detectarea compatibilităţii încrucişate.
D. Interferenţa cu determinarea Răspunsului Complet:
Daratumumab este un anticorp monoclonal IgG1қappa care poate fi detectat atât prin testul de
electroforeză a proteinelor serice, cât şi prin testul de imunofixare folosit pentru monitorizarea clinică a
proteinei-M endogenă. Această interferenţă poate impacta determinarea unui răspuns complet sau
progresiei bolii la pacienţii cu mielom cu proteină IgG kappa.
E. Femeile cu potenţial fertil/Contracepţia
Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe parcursul şi timp de 3
luni după încetarea tratamentului cu daratumumab.
F. Sarcina.
Daratumumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiile tratamentului pentru mamă sunt
considerate mai importante decât riscurile potenţiale pentru făt.
În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timp ce urmează tratament cu acest medicament, aceasta
trebuie informată despre riscul potenţial pentru făt.
G. Alăptarea.
Nu se cunoaşte efectul daratumumab asupra nou-născuţilor/sugarilor. Trebuie luată decizia fie de a
întrerupe alăptarea fie de a întrerupe tratamentul cu daratumumab ţinând cont de beneficiul alăptării
pentru copil şi de beneficiul tratamentului pentru mamă.
REACŢII ADVERSE
– Infecţii: pneumonie; infecţii ale căilor respiratorii superioare; gripă
– Tulburări hematologice şi limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie
– Tulburări ale sistemului nervos: neuropatie senzorială periferică; cefalee
– Tulburări cardiace: fibrilaţie atrială
– Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: tuse; dispnee
– Tulburări gastro-intestinale: diaree; greaţă; vărsături
– Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv: spasme musculare
– Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; pirexie; edem
periferic
– Reacţii legate de perfuzie
V. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE
Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom (IMWG).
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR = răspuns parţial;
ASO-PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere.
VI. PRESCRIPTORI:
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau după caz,
specialişti în oncologie medicală cu avizul medicului hematolog.
Autor: Anca Rusen