L01XX52 – DCI VENETOCLAX

I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII:
• Leucemia limfocitară cronică (LLC) / Limfom limfocitic cu celulă mică (SLL, small lymphocytic
lymphoma)
• Leucemia acută mieloidă (LAM)

II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
A. Pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu leucemie limfocitară cronică (LLC) / Limfom limfocitic cu
celulă mică (SLL)
• Primă linie de tratament:
o în asociere cu obinutuzumab
o în monoterapie – în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care nu sunt
eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
• A doua linie de tratament:
o în asociere cu rituximab
o în monoterapie – în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care nu sunt
eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
o în monoterapie – în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care au avut
eşec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
• Linia de tratament 3+:
o în asociere cu rituximab
o în monoterapie – în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care nu sunt
eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
o în monoterapie – în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care au avut
eşec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
o în monoterapie – în absenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 – pacienţi care au avut eşec
atât la chimioterapie şi imunoterapie cât şi la tratamentul cu un inhibitor al căii de
semnalizare a receptorilor celulelor B
În situații excepționale în care pacienții sunt recăzuți sau refractari la chimioterapie și immunoterapie
și nu sunt eligibili pentru tratament cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B și
nu există alternative terapeutice (pacienții nu sunt eligibili pentru tratamentul cu antiCD20):
• Linia de tratament 2 +:
o în monoterapie – în absenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 – la pacienţi care au avut
eşec la chimioterapie și care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de
semnalizare a receptorilor celulelor B
B. Pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu leucemie acută mieloidă (LAM)
• Primă linie de tratament:
o în asociere cu un agent hipometilant – la pacienți care nu sunt eligibili pentru
chimioterapie intensivă
III. CRITERII DE EXCLUDERE
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• Sarcină
IV. TRATAMENT
• Comprimate filmate, concentrație 10 mg, 50 mg, 100 mg
A. Leucemia limfocitară cronică (LLC) / Limfom limfocitic cu celulă mică (SLL, small
lymphocytic lymphoma)
Doza recomandată:
Calendarul de titrare a dozei
Doza iniţială de venetoclax este de 20 mg o dată pe zi timp de 7 zile.
Doza trebuie crescută treptat pe durata a 5 săptămâni până la atingerea dozei zilnice recomandate de
400 mg conform indicaţiilor din Tabelul 1.
Tabelul 1: Calendarul creşterii dozei

Venetoclax administrat în asociere cu obinutuzumab
Venetoclax este administrat pentru un total de 12 Cicluri, fiecare Ciclu constând în 28 de zile: 6
Cicluri în combinație cu obinutuzumab, urmate de 6 Cicluri de venetoclax administrat în monoterapie.
a. Obinutuzumab:
– 100 mg în Ciclul 1 Ziua 1, urmate de 900 mg care pot fi administrate în Ziua 1 sau Ziua 2.
– 1000 mg în Zilele 8 și 15 ale Ciclului 1 și Ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile care urmează,
pentru un total de 6 Cicluri
b. Venetoclax:
– Schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul 1) se începe
în Ciclul 1 Ziua 22 și se continuă până la Ciclul 2 Ziua 28
– După terminarea schemei de ajustare a dozei, doza recomandată de venetoclax este de 400 mg
o dată pe zi, de la Ciclul 3 Ziua 1 pentru obinutuzumab până în ultima zi a Ciclului 12

Venetoclax administrat în asociere cu rituximab
După schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul “Calendarul
creşterii dozei”), venetoclax trebuie administrat timp de 24 luni din Ciclul 1 Ziua 1 pentru rituximab.
Doza recomandată pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab este de 400 mg o dată pe zi.
Rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei şi a primit
doza zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile astfel:
– 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m2 administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat de 500
mg/m2 administrare intravenoasă în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)
Sau
– 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m2 administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat în
ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată (s.c.) în doză fixă de 1600 mg în ziua 1 a
următoarelor 5 cicluri)

Doza după titrare pentru Venetoclax în monoterapie
Doza recomandată pentru venetoclax este de 400 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până
la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.
B. Leucemia acută mieloidă (LAM)
Titrarea dozei zilnice de venetoclax este de 3 zile cu azacitidină sau decitabină

– Azacitidina trebuie administrată la o doză de 75 mg/m2 fie intravenos, fie subcutanat, în zilele
1-7 ale fiecărui ciclu de 28 de zile care începe în ziua 1 a ciclului 1.
– Decitabina trebuie administrată la o doză de 20 mg/m2 intravenos în zilele 1-5 ale fiecărui
ciclu de 28 de zile care începe în ziua 1 a ciclului 1.
Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă, dacă este necesar, pentru abordarea terapeutică
a toxicităților hematologice și pentru recuperarea hematologică.
Tratamentul cu venetoclax, în asociere cu un agent hipometilant, trebuie continuat până când se
observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
Mod de administrare
– Comprimatele filmate de venetoclax se înghit întregi, cu apă, aproximativ la aceeaşi oră în fiecare
zi
– Comprimatele trebuie să fie luate cu alimente pentru a evita riscul apariţiei ineficacităţii
– Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte înainte să fie înghiţite
– În timpul perioadei de ajustare a dozei, venetoclax trebuie administrat dimineaţa pentru a permite
monitorizarea analizelor de laborator
– În timpul tratamentului cu venetoclax trebuie să se evite consumul de grapefruit, de portocale de
Sevilla şi de fruct stea (carambola)
Ajustarea dozelor
Ajustări ale dozei de venetoclax recomandate în caz de toxicităția în LLC

– Pentru pacienții care necesită o scădere a dozei la mai puțin de 100 mg pentru o perioadă mai
mare de 2 săptămâni, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu venetoclax
Modificări recomandate ale dozei din cauza reacțiilor adverse în LAM

Tabelul 2: Ajustarea dozei în cazul SLT şi al altor tipuri de toxicitate

La pacienţii al căror tratament a fost întrerupt mai mult de 1 săptămână în primele 5 săptămâni de
ajustare a dozei sau mai mult de 2 săptămâni după ce au terminat perioada de titrare a dozei, trebuie
reevaluat riscul de apariție a SLT pentru a se stabili dacă este necesară reluarea tratamentului cu o
doză mai mică (de exemplu, toate sau unele valori de ajustare a dozei).
Ajustarea dozelor în cazul utilizării concomitente a inhibitorilor CYP3A
Utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A creşte expunerea
la venetoclax (adică Cmax și ASC) şi poate creşte riscul de apariţie a SLT, în perioada de iniţiere a
tratamentului şi în perioada de ajustare a dozei, și de apariție a altor fenomene toxice.
La toți pacienții, dacă trebuie utilizat un inhibitor al CYP3A, urmați recomandările pentru gestionarea
interacțiunilor medicamentoase. Pacienţii trebuie monitorizaţi mai atent pentru depistarea semnelor
de toxicitate și poate fi necesar ca doza să fie în continuare ajustată. Doza de venetoclax utilizată
înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea
utilizării inhibitorului.
Tabelul 3: Managementul potențialelor interacțiuni ale Venetoclax cu inhibitori CYP3A

Omiterea unei doze
– În cazul în care un pacient omite o doză de venetoclax şi au trecut mai puţin de 8 ore de la
momentul în care aceasta trebuia administrată de obicei, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai
curând posibil, în aceeași zi
– În cazul în care pacientul a omis o doză și au trecut mai mult de 8 ore, pacientul nu trebuie să ia
doza omisă şi trebuie să reia administrarea dozelor conform schemei în ziua următoare
– Dacă pacientul prezintă vărsături după ce a luat doza, nu trebuie să ia o altă doză în ziua
respectivă
– Următoarea doză prescrisă trebuie luată conform programului în ziua următoare
V. CONTRAINDICAȚII
– Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
– Utilizarea concomitentă a venetoclax cu produsele care conţin sunătoare
– La pacienții cu LLC, utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A la
iniţierea tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei
VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ŞI
PERIODICITATE)
Prevenirea apariţiei sindromului de liză tumorală (SLT):
LLC
• Venetoclax poate provoca scăderea rapidă a tumorii şi astfel se asociază cu riscul de SLT în
faza iniţială de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni la toți pacienții cu LLC
• Modificări ale valorilor electroliţilor sugestive pentru SLT, ce necesită tratament prompt, pot
să apară încă de la 6 până la 8 ore după administrarea primei doze de venetoclax şi la fiecare
creştere a dozei
• Trebuie evaluați factorii specifici pacientului pentru nivelul riscului de apariție al SLT și
trebuie asigurată o hidratare profilactică și trebuie administrate medicamente care scad acidul
uric pacienților înainte de prima doză de venetoclax, pentru a reduce riscul de SLT
• Riscul de apariţie a SLT este un proces continuu la care contribuie mai mulţi factori, inclusiv
comorbidităţile, în special funcția renală redusă [clearance-ul creatininei (CrCl) <80ml/minut]
și încărcătura tumorală. Este posibil ca riscul să scadă o dată cu scăderea încărcăturii tumorale
ca urmare a tratamentului cu venetoclax
Măsurile profilactice ale SLT recomandate în funcție de încărcătura tumorală la pacienții cu LLC

LAM
Trebuie să se respecte măsurile profilactice descrise în continuare:
• Toți pacienții trebuie să aibă un număr de leucocite <25 × 109
/l înainte de inițierea tratamentului
cu venetoclax și poate fi necesară citoreducția înainte de tratament
• Toți pacienții trebuie să fie hidratați în mod adecvat și să li se administreze medicamente care
scad acidul uric înainte de inițierea primei doze de venetoclax și în timpul perioadei de titrare a
dozei
• Trebuie să se efectueze teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu și creatinină)
și trebuie corectate valorile anormale pre-existente înainte de inițierea tratamentului cu
venetoclax
• Testele biochimice sanguine trebuie să fie monitorizate înainte de administrarea dozei pentru
riscul de apariție a SLT, la 6 până la 8 ore după fiecare doză nouă în timpul titrării și la 24 de
ore după administrarea dozei finale
• Pentru pacienții cu risc de apariție a SLT (de exemplu, blaști circulanți, încărcătura leucemică
mare în măduva osoasă, valori crescute ale lactat dehidrogenazei [LDH] înaintea tratamentului
sau funcție renală redusă), trebuie luate în considerare măsuri suplimentare, inclusiv
monitorizarea crescută a probelor de laborator și reducerea dozei inițiale de venetoclax
• Hemoleucograma trebuie monitorizată frecvent până la remiterea citopeniilor. Modificarea
dozei și întreruperile din cauza citopeniilor depind de statusul remisiunii
VII. ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE PENTRU UTILIZARE
• Sindrom de liză tumorală
• Neutropenie și infecții
– În studiile în care pacienţii au fost trataţi cu venetoclax în asociere cu rituximab sau
obinutuzumab și în studiile cu venetoclax în monoterapie, s-au raportat cazuri de neutropenie
de grad 3 sau 4 la pacienții cu LLC
– La pacienții cu LAM, neutropenia de gradul 3 sau 4 este frecventă înainte de începerea
tratamentului. Numărul de neutrofile poate scădea cu venetoclax în asociere cu un agent
hipometilant. Neutropenia poate reapărea odată cu ciclurile de terapie ulterioare.
– Hemoleucograma completă trebuie monitorizată pe toată durata tratamentului. Se recomandă
întreruperea administrării sau reducerea dozelor la pacienţii cu neutropenie severă
– Este necesară monitorizarea oricăror semne sau simptome de infecție. Infecțiile suspectate
trebuie să primească un tratament adecvat, inclusiv terapii antimicrobiene, întreruperea sau
reducerea dozei și utilizarea factorilor de creștere (de exemplu, G-CSF) după caz
• Imunizare
– Vaccinurile vii nu trebuie administrate în timpul şi după tratamentul cu venetoclax până când
nu sunt refăcute celulele B.
• Inductori ai CYP3A
– Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 poate duce la scăderea expunerii la
venetoclax şi ca urmare apariția riscului de scădere a eficacităţii. Trebuie evitată utilizarea
concomitentă a venetoclax cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4
• Femeile aflate la vârsta fertilă
– Trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu venetoclax şi
timp de 30 de zile după întreruperea tratamentului.
• Sarcina şi alăptarea
– Venetoclax nu este recomandat în timpul sarcinii
– Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.
• Fertilitate
– Poate fi compromisă la sexul masculin din cauza tratamentului cu venetoclax; poate fi luată în
considerare consilierea privind depozitarea spermei.
VIII. INTERACȚIUNI
• Inhibitori ai CYP3A
– Pentru pacienții care necesită utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai
CYP3A (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină,
ritonavir) sau cu inhibitori moderaţi ai CYP3A (de exemplu, ciprofloxacin, diltiazem,
eritromicină, fluconazol, verapamil), dozele de venetoclax trebuie administrate conform Tabel
3
– Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată
la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului
– Trebuie evitată utilizarea produselor care conţin grapefruit, portocale de Sevilla şi fruct stea
(carambola) în timpul tratamentului cu venetoclax deoarece conţin inhibitori ai CYP3A.
• Inhibitori ai gp-P şi ai BCRP
– Trebuie evitată administrarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori ai gp-P (ex..
rifampicină) şi ai BCRP la inițierea și în timpul perioadei de ajustare a dozei; dacă trebuie
utilizat un inhibitor al gp-P şi al BCRP, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea
semnelor de toxicitate
• Inductori ai CYP3A
– Trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inductori puternici ai CYP3A (de
exemplu, carbamazepină, fenitoină, rifampicină) sau cu inductori moderaţi ai CYP3A (de
exemplu, bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină). Trebuie să se ia în considerare
alternative terapeutice care determină o inducţie a CYP3A mai mică. Produsele care conţin
sunătoare sunt contraindicate în timpul tratamentului cu venetoclax, deoarece pot determina
reducerea eficacităţii
• Azitromicină
– În timpul utilizării pe termen scurt, nu este necesară ajustarea dozei de azitromicină atunci
când se administrează concomitent cu venetoclax
• Medicamente care scad aciditatea gastrică
– Medicamentele care scad aciditatea gastrică (de exemplu, inhibitori ai pompei de protoni,
antagonişti ai receptorilor H2, antiacide) nu au niciun efect asupra biodisponibilităţii
venetoclax
• Chelatori ai acizilor biliari
– Nu se recomandă administrarea concomitentă a chelatorilor acizilor biliari cu venetoclax
deoarece acest lucru poate reduce absorbția venetoclax. Dacă trebuie să se administreze
concomitent un chelator al acizilor biliari cu venetoclax, trebuie consultat Rezumatul
Caracteristicilor Produsului pentru chelatorul acizilor biliari pentru a reduce riscul unei
interacțiuni, iar venetoclax trebuie administrat la un interval de cel puțin 4-6 ore după chelator.
• Warfarină
– Se recomandă monitorizarea atentă a valorilor raportului internaţional normalizat (INR) la
pacienţii care utilizează warfarină
• Substraturi ale gp-P , BCRP şi OATP1B1
– Trebuie evitată administrarea concomitentă a substraturilor gp-P sau BCRP cu indice
terapeutic îngust (de exemplu, digoxină, dabigatran, everolimus, sirolimus) cu venetoclax.
Dacă trebuie să se utilizeze un substrat al gp-P sau al BCRP cu indice terapeutic îngust, acesta
trebuie utilizat cu precauție. Pentru un substrat al gp-P sau BCRP administrat pe cale orală
sensibil la inhibarea în tractul gastro-intestinal (de exemplu, dabigatran exetilat), administrarea
acestuia trebuie să se facă separat de administrarea venetoclax cât de mult posibil pentru a
minimiza o potențială interacțiune. În cazul în care o statină (substrat OATP) este utilizată
concomitent cu venetoclax, se recomandă monitorizarea atentă a toxicității legate de statine.
IX. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT
Eficacitatea tratamentului cu venetoclax în LLC se apreciază pe baza criteriilor ghidului
iwCLL (International Workshops on CLL) și în LAM se apreciază pe baza criteriilor menționate
in European Leukemia Net (ELN)
X. CRITERII DE OPRIREA/ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI
– Progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient
– Pentru pacienții care necesită o scădere a dozei la mai puțin de 100 mg pentru o perioadă mai
mare de 2 săptămâni, se ia în considerare oprirea tratamentului cu venetoclax
– Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă în LLC pentru modificări ale testelor
biochimice sanguine sau simptome sugestive pentru SLT; toxicități non-hematologice de grad
3 sau 4; neutropenie de grad 3 însoțită de infecție sau febră sau toxicități hematologice de grad
4 (cu excepția limfopeniei)
– Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă în LAM pentru abordarea terapeutică a
toxicităților hematologice și pentru recuperarea hematologică; dacă nu se obține remiterea cu
tratament de susținere în cazul toxicităților non-hematologice de grad 3 sau 4
– Sarcină
XI. PRESCRIPTORI:
– Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală)
– Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog.”