H01AC03 – DCI MECASERMIN

INTRODUCERE
Creşterea liniară postnatală la copii este influenţată de o serie de factori de mediu şi genetici
printre care un rol major îl are axul GH (hormonul de creştere hipofizar)/IGF-1 (factorul de
creştere asemănător insulinei tip 1). IGF-1 este un hormon peptidic cu 70 de aminoacizi,
sintetizat la nivel hepatic, cu o structură similară proinsulinei, având rol şi de factor de creştere.
La copiii normali, GH este principalul reglator al secreţiei IGF-1 care circulă în sânge sub forma
unui complex ternar alcătuit din IGF-1, subunitatea acid-labilă (ALS) şi proteina de legare a IGF1 (IGFBP-3). Nivelul seric al ultimelor două (ALS şi IGFBP-3) este de asemenea dependent de
un nivel normal de GH.
Deficitul primar sever de IGF-1 (DPSIGF) se caracterizează printr-o producţie inadecvată de
IGF-1, în ciuda unei secreţii suficiente de GH, cu repercusiuni importante asupra creşterii
staturale. Forma clasică severă se datorează unui defect genetic care afectează receptorul
hormonului de creştere (GHR) şi poartă denumirea de nanism Laron. Acesta asociază valori
extrem de reduse, chiar nedozabile, ale nivelului plasmatic al IGF-1.
Din punct de vedere genetic şi molecular sunt descrise şi alte defecte sau anomalii postreceptor ce
afectează căile de transmitere a GH (de exemplu STAT5b) sau include mutaţii ale genei IGF-1.

Indicaţie
– tratamentul de lungă durată al deficitului de creştere la copiii şi adolescenţii cu vârste
cuprinse între 2 – 18 ani cu diagnosticul de DPSIGF.
SCOPUL TRATAMENTULUI CU MECASERMIN LA COPII
• Promovarea pe termen lung a unei creşteri liniare compensatorii la cei cu hipostatură
datorat deficitului de IGF-1 în condiţii de siguranţă terapeutică.
• Atingerea potenţialului genetic şi familial propriu fiecărui individ; atingerea înălţimii
finale a populaţiei normale, dacă este posibil.
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU MECASERMIN
1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratament: copii peste 2 ani cu statură mai mică sau
egală -3 DS faţă de talia medie normală pentru vârstă şi sex, cu vârsta osoasă întârziată faţă de
vârsta cronologică, la care s-au exclus în mod obligatoriu cauzele secundare de deficitul de IGF-1
precum: malnutriţia, afecţiunile inflamatorii cronice sau terapia sistemică cu doze farmacologice
de corticosteroizi, hipotiroidismul precum şi orice alte cauze de faliment al creşterii şi care se
încadrează în una din următoarele situaţii*):
• Pacienţii cu tabloul clinic şi genetic clasic de nanism Laron (identificarea mutaţiilor în
gena GHR, istoric familial pozitiv, consangvinitate, trăsături clasice fenotipice – hipotrofia
etajului mijlociu facial, bose frontale, privire în “apus de soare”, nas “în şa”) sau cei cu alte
mutaţii documentate ale genelor implicate în transmiterea semnalului GH. La aceştia valori
bazale crescute ale GH asociate cu valori reduse de IGF-1 şi/sau IGFBP-3 (sub percentila 2,5,
respectiv sub -2DS pentru vârstă şi sex) permit începerea tratamentului. Aceste dozări hormonale
trebuie efectuate prin metode imunometrice de dozare, la un laborator acreditat, care utilizează
calibratorul recomandat de OMS – IS 02/254 WHO reference standard şi cu precizarea
intervalului de confidenţă.
• În absenţa trăsăturilor clasice de nanism Laron şi/sau a mutaţiilor identificate pentru
DPSIGF investigarea axului GH/IGF-1 se va face respectând obligatoriu următoarele etape:
– Dacă GH bazal (măsurat prin metode imunometrice) este sub 10 ng/ml, copilul
trebuie să aibă cel puţin un test pentru aprecierea secreţiei GH (insulina, arginina
hidroclorid/arginină hidroclorid-GHRH, clonidina, glucagon, L-DOPA). O valoare a GH
de peste 10 ng/ml în testul de stimulare (minim 4 probe de GH în testul de stimulare)
concomitent cu o valoare a IGF-1 sub percentila 2,5, respectiv -2 DS pentru vârstă şi
sex este înalt sugestivă pentru rezistenţă la GH, care va fi confirmată prin testul de
generare IGF-1 (punctul următor); o valoare a GH bazal > 10 ng/ml (metode
imunometrice de dozare) nu mai impune test de stimulare a secreţiei de GH;
– Confirmarea diagnosticului se va face cu testul de generare IGF-1 care evaluează
capacitatea hepatică de producere a IGF-1 la administrarea exogenă de rhGH. Se vor
administra seara, timp de 4 zile, 0,033 mg/kg corp/zi Somatropinum cu dozarea IGF-1 +/-
IGFBP3 în prima zi şi în ziua 5. O creştere a IGF 1 faţa de valoarea bazală cu mai puţin
de 15 ng/ml şi/sau a IGFBP3 cu mai puţin de 0,4 mg/l este sugestivă pentru DPSIGF.
_____________
*) este preferabilă confirmarea genetică (analiza mutaţiilor receptorului de GH/STAT5b/ALS/genă IGF1); în
cazul în care aceasta nu se poate realiza se indică recoltarea şi păstrarea probelor de ADN înainte de iniţierea
terapiei în vederea unei eventuale viitoare evaluări genetice.
2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu
Mecasermin (*) evaluări nu mai vechi de 3 luni, **) evaluări nu mai vechi de 6 luni):
a. criterii antropometrice*) (greutate, înălţime, talie în poziţie şezândă, BMI) + evaluare
clinică (stadiu pubertar după criteriile Tanner, TA etc.)*)
• standardele antropometrice recomandate pentru înălţime sunt curbele
sintetice pentru România – anexate (Pascanu I, Pop R, Barbu CG, Dumitrescu
CP, Gherlan I, Marginean O, Preda C, Procopiuc C, Vulpoi C, Hermanussen M.
Development of Synthetic Growth Charts for Romanian Population. Acta
Endocrinologica (Buc), 2016, 12 (3): 309-318)
b. radiografie mână nondominantă pentru vârsta osoasă**);
c. aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich & Pyle, 1959
d. dozare IGF I*) (prin metode imunometrice, cu precizarea intervalului de confidenţă)
e. dozare GH în cursul unuia dintre testele de stimulare (testele descrise la punctul 1)**).
f. biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină, profil lipidic,
calcemie totală, ionică, fosfatemie, explorarea funcţiei tiroidiene*)
g. fund de ochi*)
h. examen cardiologic cu ecografie cardiacă**)
i. opţional DXA – întregul corp**)
j. opţional – examen ORL – status auditiv, status tonsilar**)
k. opţional, în cazuri selecţionate, şi în cadrul unor laboratoare acreditate – IGFBP3 (proteina
de legare 3 a IGF1), subunitatea acid-labila (ALS), GHBP (proteina de legare GH).
l. se mai recomandă pentru excluderea altor cauze de hipostatură: teste genetice, cariotip,
talie părinţi, screening pentru boala celiacă sau alte enteropatii, parazitoze, deficit proteoenergetic, boli organice: cardiace, renale, hepatice**)
SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU MECASERMIN ÎN DPSIGF (INIŢIERE ŞI
MONITORIZARE)
• Terapia cu Mecasermin trebuie iniţiată şi monitorizată, în toate circumstanţele, de către un
endocrinolog cu expertiză în terapia de promovare a creşterii la copii.
• Contraindicaţiile iniţierii tratamentului sunt: sensibilitatea la substanţa activă şi prezenţa
sau suspiciunea de neoplazii active.
• Iniţierea tratamentului poate necesita internarea în clinicile de specialitate pentru câteva
zile, în special în cazul copiilor de vârstă mică datorită riscului potenţial de hipoglicemie.
• Doza de iniţiere este de 40 ug/kg corp de două ori pe zi, administrată la 20 – 30 de minute
după o masă sau gustare – doza se menţine cel puţin o săptămână şi se va creşte treptat,
doar în lipsa reacţiilor adverse, cu 40 ug/kg corp de două ori pe zi la fiecare 1 – 2
săptămâni pentru a se ajunge la doza eficientă, de menţinere, de 120 ug/kg corp de două
ori pe zi. După fiecare creştere se recomandă monitorizarea glicemiei preprandial
(dimineaţa şi seara) pentru 2 zile. În primele luni de tratament se va evita efortul fizic
susţinut şi intens la 2-3 ore de la administrarea preparatului. Intervalul recomandat pentru
atingerea dozei eficiente este de aproximativ 3 luni.
• Vizitele clinice se vor efectua la interval de 3 – 4 luni şi vor include
– evaluare auxologică, clinică (inclusiv examinarea locului de injectare),
oftalmologică, evaluarea hipertrofiei amigdaliene,
– consiliere dietetică.
– evaluarea aderenţei la tratament (prezentarea flacoanelor goale)
– monitorizarea apariţiei celor mai frecvente reacţii adverse: hipoglicemia,
hiperplazia limfoidă (vegetaţii adenoide, hipertrofia amigdaliană), hipertensiunea
intracraniană, epifizioliza capului femoral, scolioza, reacţii alergice,
lipohipertrofia, hipoacuzia, tahicardia, excesul ponderal, hiperandrogenism,
hipertrofie cardiacă.
• Evaluarea biochimică se va efectua la 6 luni sau ori de câte ori este nevoie.
• Anual se recomandă dozarea IGF-1 (acesta este recomandat a se efectua ori de câte ori
există suspiciune de non-complianţă), examen cardiologic cu ecografie cardiacă şi
radiografie de mână pentru vârstă osoasă.
• Opţional, anual se poate efectua DXA (întregul corp) şi audiologie. În caz de
simptomatologie clinică se recomandă şi polisomnografie şi pulsoximetrie.
CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN
MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU
MECASERMIN
– Evaluarea şi reevaluarea pacienţilor se face de către un medic PRIMAR
ENDOCRINOLOG dintr-o clinică universitară de Endocrinologie sau cu compartiment de
endocrinologie cu experienţă în terapia de promovare a creşterii la copil (Bucureşti, Iaşi,
Tg. Mureş, Cluj) numit evaluator.
– Criterii de apreciere a eficienţei terapiei: în cursul primului an de tratament creşterea
velocităţii de creştere cu cel puţin 30% faţă de velocitatea de dinaintea începerii
tratamentului sau recuperarea a 0,3 DS din întârzierea de creştere
– În cursul următorilor ani de tratament reducerea progresivă a deficitului statural (DS) cu
excepţia cazurilor în care înălţimea a ajuns deja pe canalul genetic de creştere
– Rezultatul reevaluării poate fi:
– ajustarea dozei zilnice,
– oprirea temporară (min 6 luni) sau definitivă a tratamentului.
– Situaţii de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creşterii:
– Vârsta osoasă 14 ani la fete şi 15,5 ani la băieţi sau
– Viteza de creştere sub 2,5 cm pe an sau
– Refuzul părinţilor, al susţinătorilor legali sau al copilului peste 12 ani sau
– Complianţă inadecvată sau
– Apariţia de reacţii adverse grave sau contraindicaţii ale tratamentului – pe
parcursul terapiei
Prescriptori: medici endocrinologi şi pediatri. Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei
clinice a pacientului (inclusiv reacţii adverse), vor efectua ajustarea dozei la modificările de
greutate, vor monitoriza corectitudinea administrării şi a complianţei între evaluări.