L01XC16 – DCI DINUTUXIMAB BETA

INDICATII :
• Tratamentul neuroblastomului cu grad mare de risc la pacienții cu vârsta peste 12 luni, cărora
li s-a administrat anterior chimioterapie de inducție și care au obținut cel puțin un răspuns
parțial, urmat de terapie mieloablativă și transplant de celule stem
• Pacienții cu antecedente de neuroblastom recurent sau rezistent, cu sau fără boală reziduală.
Înaintea tratamentului pentru neuroblastom recurent, orice boală activă care progresează trebuie
stabilizată prin alte măsuri adecvate.
În cazul pacienților cu antecedente de boală recurentă/rezistentă și al pacienților care nu au obținut
un răspuns complet după terapia de primă linie, Dinutuximab Beta trebuie administrat în asociere
cu interleukină-2 (IL-2).
Doze și mod de administrare
Tratamentul constă din 5 cicluri consecutive, fiecare ciclu având durata de 35 de zile.
Doza individuală se stabilește în funcție de suprafața corporală și trebuie să fie de100 mg/m2 per
ciclu, în total.
Tratamentul se administrează de personal medical specializat, pregătit să abordeze terapeutic
reacțiile alergice severe, inclusiv anafilaxie, într-un mediu în care să fie disponibile imediat facilități
complete de resuscitare.
Sunt posibile două moduri de administrare:
• perfuzie continuă pe durata primelor 10 zile ale fiecărui ciclu (un total de 240 ore), cu doza zilnică
de 10 mg/m2
• sau cinci perfuzii zilnice a câte 20 mg/m2, administrate pe o durată de 8 ore în primele 5 zile ale
fiecărui ciclu.
Când se asociază IL-2 cu Dinutuximab Beta, acesta trebuie administrat sub forma de injecții subcutanate
a câte 6×106 UI/m2 pe zi, pentru 2 perioade a câte 5 zile consecutive, rezultând o doză totală de 60×106
UI/m2 per ciclu. Primul ciclu de 5 zile trebuie să înceapă cu 7 zile înaintea primei perfuzii cu dinutuximab
beta, iar al doilea ciclu de 5 zile trebuie să înceapă simultan cu perfuzia cu Dinutuximab Beta (zilele 1
până la 5 din fiecare ciclu de terapie cu dinutuximab beta).
Înaintea începerii fiecărui ciclu de tratament, trebuie evaluați următorii parametric clinici, iar
tratamentul trebuie amânat până când sunt atinse aceste valori:
• pulsoximetrie > 94% în mediul ambient al camerei
• funcție adecvată a măduvei osoase: număr absolut de neutrofile ≥ 500/µl, număr de plachete ≥
20000/µl, hemoglobin > 8,0 g/dl
• funcție hepatică adecvată: valori serice ale alanin aminotransferazei (ALT)/aspartat
aminotranferazei (AST) < 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN)
• funcție renală adecvată: clearance-ul creatininei sau rata de filtrare glomerulară (RFG) > 60
ml/min/1,73 m2
Modificarea dozei de Dinutuximab Beta
În funcție de evaluarea medicului referitoare la severitatea reacțiilor adverse la Dinutuximab Beta,
pacienților li se poate reduce doza cu 50% sau li se poate întrerupe temporar perfuzia. Ca urmare,
perioada de perfuzare este prelungită sau, dacă pacientul tolerează, ritmul perfuziei poate fi mărit până
la 3 ml/oră (perfuzie continuă) pentru a administra doza totală.
Recomandări privind modificarea dozei de Dinutuximab Beta

Tratamentul cu Dinutuximab Beta trebuie întrerupt definitiv dacă apare una dintre următoarele reacții
toxice:
• anafilaxie de gradul 3 sau 4
• neuropatie motorie periferică de gradul 2 prelungită
• neuropatie periferică de gradul 3
• toxicitate oculară de gradul 3
• hiponatremie de gradul 4 (<120 mEq/l) în ciuda abordării adecvate a balanței hidrice
• sindrom de scurgere capilară recurent sau de gradul 4 (necesită suport ventilator)
Insuficiență renală și insuficiență hepatică
Nu sunt disponibile date privind pacienții cu insuficiență renală și insuficiență hepatică
Mod de administrare
Dinutuximab Beta este indicat pentru perfuzie intravenoasă. Soluția trebuie administrată prin
intermediul unei linii intravenoase periferice sau centrale. Pentru alte medicamente administrate
intravenos concomitent trebuie utilizată o linie de perfuzare separată .
Pentru perfuzia continuă, soluția se administrează într-un ritm de 2 ml pe oră (48 ml pe zi), cu ajutorul
unei pompe de perfuzie.
Pentru perfuzia cu durata de 8 ore zilnic, soluția este administrată într-un ritm de aproximativ 13 ml pe
oră. Pre-medicația trebuie luată întotdeauna în considerare înainte de începerea unei perfuzii .
Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați
Boala grefă-contra-gazdă (BGCG) de gradul 3 sau 4 sau cronică extensivă.
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Durere
Durerea neuropată apare de obicei la începutul tratamentului și este necesară premedicația cu
analgezice, inclusiv opioide cu administrare intravenoasă, înainte de fiecare perfuzie cu dinutuximab
beta. Pentru tratamentul durerii se recomandă o terapie triplă, care include analgezice non-opioide
(conform recomandărilor OMS), gabapentină și opioide. Doza individuală poate varia mult.
Analgezice non-opioide
Analgezicele non-opioide, de exemplu paracetamol sau ibuprofen, trebuie utilizate permanent în cursul
tratamentului.
Gabapentină
Pacientul trebuie pregătit prin administrarea dozei de 10 mg/kg pe zi, începând cu 3 zile înainte de
perfuzia cu Dinutuximab Beta. Doza zilnică de gabapentină se mărește la 2×10 mg/kg pe zi, administrată
oral în ziua următoare și la 3×10 mg/kg pe zi, administrată oral în ziua dinaintea începerii perfuziei cu
Dinutuximab Beta și în continuare. Doza unică maximă de gabapentină este de 300 mg.
Acestă schemă terapeutică trebuie menținută atât timp cât este necesar pentru pacient.
Doza de gabapentină administrată oral trebuie redusă după oprirea perfuziei intravenoase cu morfină,
cel mai târziu după întreruperea tratamentului perfuzabil cu Dinutuximab Beta.
Opioide
Tratamentul cu opioide este standard în cazul terapiei cu Dinutuximab Beta. Prima zi și primul ciclu de
perfuzii necesită, de obicei, o doză mai mare decât cea utilizată în zilele și ciclurile ulterioare.
• Înainte de inițierea unei perfuzii intravenoase continue de morfină, trebuie începută o perfuzie cu
morfină administrată în bolus a 0,02 până la 0,05 mg/kg pe oră, cu 2 ore înainte de perfuzia cu
Dinutuximab Beta.
• Ulterior, se recomandă o schemă terapeutică cu 0,03 mg/kg pe oră, administrată concomitent cu
perfuzia cu Dinutuximab Beta.
• În cazul perfuziilor zilnice cu Dinutuximab Beta, perfuzia cu morfină trebuie continuată într-un ritm
redus (de exemplu 0,01 mg/kg pe oră) timp de 4 ore după încheierea perfuziei cu Dinutuximab
Beta.
• În cazul perfuziei continue, ca răspuns la percepția durerii de către pacient, este posibilă
eliminarea utilizării de morfină în decurs de 5 zile, prin reducerea treptată a ritmului schemei
terapeutice (de exemplu 0,02 mg/kg pe oră, 0,01 mg/kg pe oră, 0,005 mg/kg pe oră).
• Dacă perfuzia continuă de morfină este necesară mai mult de 5 zile, tratamentul trebuie redus
treptat cu 20% pe zi, după ultima zi de perfuzie cu Dinutuximab Beta.
După eliminarea administrării intravenoase de morfină, în caz de durere neuropată severă, se poate
administra oral, la cerere, sulfat de morfină (0,2 până la 0,4 mg/kg la interval de 4 până la 6 ore). Pentru
durere neuropată moderată, se poate administra oral tramadol.
Reacții de hipersensibilitate
Reacțiile severe asociate cu perfuzia, inclusiv sindromul de eliberare a citokinelor (CES), reacțiile
anafilactice și de hipersensibilitate pot apărea chiar dacă se utilizează premedicație. Apariția unei
reacții severe asociate cu perfuzia (inclusiv CES) necesită oprirea imediată a tratamentului cu
Dinutuximab Beta și poate necesita tratament de urgență.
Sindromul de eliberare a citokinelor se manifestă frecvent la câteva minute până la câteva ore după
inițierea primei perfuzii și se caracterizează prin simptome sistemice cum sunt febra, hipotensiunea
arterială și urticaria.
Reacțiile anafilactice pot apărea după câteva minute de la inițierea primei perfuzii cu Dinutuximab Beta
și sunt asociate, de obicei, cu bronhospasm și urticarie.
Premedicație
Trebuie administrată premedicație antihistaminică (de exemplu difenhidramină) prin injecție
intravenoasă, cu aproximativ 20 de minute înainte de începerea fiecărei perfuzii cu Dinutuximab Beta. Se
recomandă ca administrarea de antihistaminice să fie repetată la interval de 4 până la 6 ore, după caz, în
cursul perfuziei cu Dinutuximab Beta.
Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru reacții anafilactice și alergice, în special în cursul primului
și celui de-al doilea ciclu de tratament.
Tratamentul reacțiilor de hipersensibilitate
Antihistaminice cu administrare intravenoasă, epinefrină (adrenalină) și prednisolon pentru
administrare intravenoasă trebuie să fie disponibile imediat lângă pat în timpul administrării
Dinutuximab Beta, pentru a aborda terapeutic reacțiile alergice cu risc vital. Se recomandă ca
tratamentul pentru astfel de reacții să includă prednisolon administrat în bolus intravenos și epinefrină
administrată în bolus intravenos, la interval de 3 până la 5 minute, după caz, conform răspunsului clinic.
În cazul unei reacții de hipersensibilitate bronșică și/sau pulmonară, se recomandă inhalații cu epinefrină
(adrenalină) și acestea trebuie repetate la interval de 2 ore, conform răspunsului clinic.
Sindromul de scurgere capilară (CLS)
Sindromul de scurgere capilară se caracterizează prin pierderea tonusului vascular și extravazarea
proteinelor plasmatice și a plasmei în spațiul extravascular. Sindromul de scurgere capilară apare de
obicei în câteva ore de la inițierea tratamentului, în timp ce simptomele clinice (de exemplu hipotensiune
arterială, tahicardie) sunt raportate ca apărând după 2 până la 12 ore. Este necesară monitorizarea
atentă a funcției circulatorii și respiratorii.
Tulburări neurologice ocular
Pot apărea tulburări oculare, deoarece Dinutuximabul Beta se leagă de celulele nervului optic. Nu este
necesară nici o modificare a dozei în cazul unei acomodări vizuale afectate, care poate fi corectată cu
ajutorul ochelarilor, atât timp cât este considerată acceptabilă.
Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care prezintă o reacție optică toxică de gradul 3 (de exemplu
pierdere aproape totală a vederii pe scara de toxicitate). În cazul oricăror probleme oculare, pacienții
trebuie trimiși imediat la un specialist oftalmolog.
Neuropatie periferică
Au fost raportate recurențe ocazionale ale neuropatiei periferice în cazul administrării de Dinutuximab
Beta. Cazurile de neuropatie motorie sau senzorială care persistă mai mult de 4 zile trebuie evaluate și
trebuie excluse cauzele non-inflamatorii, cum sunt progresia bolii, infecțiile, sindroamele metabolice și
medicația concomitentă.
Tratamentul trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă orice fel de slăbiciune obiectivă, prelungită,
atribuibilă administrării de Dinutuximab Beta. Pentru pacienții cu neuropatie moderată (gradul 2)
(neuropatie motorie cu sau fără neuropatie senzorială), tratamentul trebuie întrerupt și poate fi reluat
după rezolvarea simptomelor neurologice.
Infecții sistemice
Este posibil ca pacienții să fie imunocompromiși din cauza terapiilor anterioare. Pacienții au de obicei
inserat un cateter venos central in situ și, prin urmare, prezintă risc de dezvoltare a unei infecții
sistemice. Pacienții nu trebuie să prezinte semne de infecție sistemică, iar orice infecție diagnosticată
trebuie să fie sub control în momentul începerii tratamentului.
Toxicități hematologice
A fost raportată apariția unor toxicități hematologice, cum sunt eritropenia, trombocitopenia sau
neutropenia, asociate cu administrarea de Dinutuximab Beta. Toxicitățile hematologice de gradul 4, care
se ameliorează până la cel puțin gradul 2 sau până la valorile de referință până la începerea ciclului
următor de tratament, nu necesită modificarea dozei.
Rezultate anormale ale analizelor de laborator
Se recomandă monitorizarea regulată a funcției ficatului și a electroliților.
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Nu poate fi exclus un risc de reducere indirectă a activității
CYP indus de valorile mai mari de TNF-α și IL-6 și, prin urmare, de interacțiuni cu medicamente utilizate
concomitent.
Corticosteroizi
Din cauza activității lor imunosupresoare, tratamentul concomitent cu corticosteroizi nu este
recomandat cu 2 săptămâni înainte de primul ciclu de tratament și până la 1 săptămână după ultimul
ciclu de tratament cu Dinutuximab Beta, cu excepția afecțiunilor cu risc vital.
Vaccinările
Vaccinările trebuie evitate în timpul administrării de Dinutuximab Beta până la 10 săptămâni după
ultimul ciclu de tratament, din cauza stimulării imunitare induse de administrarea de Dinutuximab Beta și
a riscului posibil de toxicități neurologice rare.
Imunoglobuline administrate pe cale intravenoasă
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a imunoglobulinelor intravenoase, deoarece acestea pot
interfera cu toxicitatea celulară asociată cu Dinutuximab Beta.
Reacții adverse: pot fi consultate in RCP
PRESCRIPTORI:
• Initierea si continuarea tratamentului la copii si adolescenti <18 ani se face de catre medici pediatri
cu supraspecializare in hemato-oncologie pediatrica/oncologie pediatrica sau competenta in
oncopediatrie, sau atestat de studii complementare in oncologie si hematologie pediatrica sau sau
medic de specialitate oncologie medicala cu supraspecializare in hemato-oncologie
pediatrica/oncologie pediatrica sau competenta in oncopediatrie, sau atestat de studii
complementare in oncologie si hematologie pediatrica sau medic cu specialitatea oncologie si
hematologie pediatrica.
• Initierea si continuarea tratamentului la adulti se face de catre medicii din specialitatea oncologie
medicală.