L01XC11-17 – DCI NIVOLUMAB + DCI IPILIMUMAB

Indicație: Carcinomul renal avansat
I. Indicații:
Combinatia nivolumab plus ipilimumab este indicata ca tratament de primă linie pentru carcinomul
renal non-urotelial, avansat, cu prognostic intermediar sau nefavorabil la pacienți adulți.
Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie si linie de
tratament, se codifică la prescriere prin codul 141 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia
a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
• Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
• Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt
eligibile si celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepția celor uroteliale)
• Pacienți cu prognostic intermediar/nefavorabil care prezintă cel puțin un criteriu (sau mai
multe), din cele 6 criterii stabilite de către Consorțiul Internațional pentru RCC Metastazat, în
urma analizei bazei proprii de date (IMDC, International Metastatic RCC Database Consortium):
1. mai puțin de un an de la diagnosticul inițial al carcinomului renal,
2. status de performanță alterat – scor Karnofsky mai mic de 80%,
3. nivelul hemoglobinei mai mic decât limita inferioară a valorilor normale,
4. calcemia serică mai mare de 10 mg/dl,
5. numărul trombocitelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale,
6. numărul absolut al neutrofilelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale
Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate si stabile, fără
corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison – ca doza de întreținere* (*vezi
observația de mai jos).
III. Criterii de excludere pentru terapia cu ipilimumab
• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
• Pacientă însărcinată sau care alăptează
• Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc)
– boala evolutiva dovedita cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual
*) Observație:
Pentru pacienții care prezintă următoarele condiții asociate / ale afecțiunii oncologice: determinări
secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară preexistentă,
afecțiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie in
doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata,
controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficiență hepatica
severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați pacienți în aceste studii clinice.
Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se recomandă a fi utilizată la pacienții care prezintă condițiile
enumerate mai sus, mai ales la pacienții cu: boală interstițială pulmonară simptomatică, insuficiență
hepatică severă, hepatită virală C sau B în antecedente sau pacienți care urmează tratament
imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă, inclusiv corticoterapie, în doză zilnică mai mare decât
echivalentul a 10 mg de prednison (reprezintă contraindicații relative pentru acest protocol terapeutic –
fiecare caz în parte va fi analizat din punct de vedere al raportului riscuri versus beneficii).
Prezenta unei afecțiuni autoimune cu evoluție lipsită de agresivitate (conform aprecierii subiective a
medicului curant, specialist oncologie medicală), cum ar fi, de exemplu, afecțiunile cutanate autoimune
vitiligo, psoriazis care nu necesita tratament sistemic imunosupresor, nu reprezintă contraindicație
pentru asocierea celor două medicamente.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
• Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice – este
obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului, evaluare care va fi utilizată ca
investigație imagistică de referință pentru evaluarea obiectivă a răspunsului la tratament. Se
recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii
tratamentului. Sunt premise excepții justificate.
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina,
uree, ionograma serică și / sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (acesta –
medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte)
Doze, monitorizarea tratamentului, întreruperea tratamentului:
Acest regim asociat, nivolumab plus ipilimumab este administrat astfel:
– În prima etapă a protocolului terapeutic sunt administrate ambele medicamente (etapa de
inducție – primele 4 secvențe, administrate la interval de 3 săptămâni):
• nivolumab 3 mg/kg, perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute;
• ipilimumab 1 mg/kg perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute
– În etapa a doua a regimului terapeutic va fi administrat doar nivolumab in monoterapie (etapa
de întreținere), prima doză de nivolumab trebuie administrată:
• la interval de 3 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumab plus
ipilimumab), dacă va fi utilizată doza de 240 mg, administrată intravenos în 30 minute, la
fiecare 2 săptămâni;
– SAU
• la interval de 6 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumab plus
ipilimumab), dacă va fi utilizată doza de 480 mg, administrată intravenos în 60 minute, la
fiecare 4 săptămâni
– Pacienților trebuie să li se administreze regimul complet de inducție (4 doze) în funcție de
tolerabilitate, indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează. Evaluarea
răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducție.
– Testele funcției hepatice şi testele funcției tiroidiene trebuie evaluate la momentul inițial şi
înaintea fiecărei doze de combinație. În plus, orice semne sau simptome de reacții adverse
mediate imun, inclusiv diaree şi colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu nivolumab
plus ipilimumab.
– Nu se recomandă reducerea dozelor.
– In cazul unor efecte secundare mediate imun, doza necesara de metilprednisolon, administrat
intravenos, este de 1-4 mg/kgc, in funcție de tipul efectului secundar si de intensitatea acestuia.
– Se va adaugă terapie specifica fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid,
Smecta®), hidratare intravenoasa, substituție de săruri (per os sau intravenos – soluție Ringer) –
pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare –
pentru reacția hepatitică, etc
– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o
agravare sau nu se observă o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
În urma administrării nivolumab în asociere cu ipilimumab cele mai frecvente efecte secundare au fost
fatigabilitatea (48%), erupțiile cutanate tranzitorii (34%), pruritul (28%), diareea (27%), greața (20%),
hipotiroidismul (16%), durerea musculară (15%), artralgia (14%), scăderea apetitului alimentar (14%),
febra (14%), vărsăturile (11%), hipertiroidismul (11%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost ușoare până
la moderate (grad 1 sau 2).
V. Monitorizarea tratamentului:
• Examen imagistic – examen CT sau RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT, in funcție de decizia
medicului curant. Prima evaluare a răspunsului la nivolumab plus ipilimumab se va efectua după
finalizarea celor 4 cicluri de tratament de inducție. Ulterior, monitorizarea imagistica va fi
efectuata la un interval apreciat ca fiind optim și posibil de realizat de către medicul curant.
• Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun sau pentru a exclude alte cauze,
trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă şi se recomandă consulturi
interdisciplinare, în funcție de tipul toxicității.
• Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze),
deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment, în timpul sau după
oprirea terapiei.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
• Evoluția bolii pe parcursul celor 4 cicluri de tratament combinat nu trebuie sa conducă la
întreruperea tratamentului cu ipilimumab, cu excepția cazurilor care evoluează cu deteriorare
simptomatica (apariția simptomelor care nu pot fi explicate prin efecte secundare la tratament si
care sunt, foarte probabil, cauzate de afecțiunea oncologică)
• Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe
mediată imun, cât şi în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol – in funcţie
de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
• Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicul specialist oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de
asemenea, de către medicul specialist oncologie medicală.