A16AA04 – DCI MERCAPTAMINUM

CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ BITARTRAT
Cistinoza nefropatică (CN) este o boală genetică lizozomală, o anomalie de stocare,
extrem de rară, transmisă pe cale autozomal recesivă, cu progresie către boală cronică de rinichi
și deces prematur.
Se manifestă încă din fragedă copilărie și e produsă de acumularea anormală de cistină în
celule și insuficiență renală progresivă. CN este extrem de rară, afectând doar unul la 100.000 –
200.000 de nou-născuți vii și are o prevalență de aproximativ la un milion de locuitori. În anul
2014 existau aproximativ 2000 de pacienți cu această boală în lume. În ceea ce privește România,
nu sunt disponibile date epidemiologice, deoarece Institutul Național de Statistică nu raportează
cazurile de cistinoză nefropatică. Numărul estimat al pacienților cu cistinoză nefropatică în
România, ar fi undeva între 30 și 40 de cazuri.
CN este o boală genetică de stocare lizozomală cauzată de o mutație a genei CTNS;
această mutație determină o scădere marcată a cistinozinei, proteina care transportă cistina în
afara lizozomilor. Cistina se acumulează în interiorul lizozomilor unde formează cristale, odată
cu creșterea concentrației sale, producând afectarea și insuficiența structurilor renale și mai târziu
a altor organe.
Fără tratament, evoluția bolii este necruțătoare, spre deces. Speranța de viață a pacienților
cu CN este mult mai mică decât a populației generale. Fiind o boală cronică care afectează în
final mai multe organe și sisteme, CN reprezintă o povară grea asupra pacienților și a
familiilor/îngrijitorilor acestora. Pacienții suferă de o scădere semnificativă a calității vieții lor
legată de starea de sănătate și de o afectare a funcțiilor cognitive și comportamentale, a școlii,
comparativ cu colegii lor de vârstă și sex.
Momentan nu există tratament curativ pentru CN. Tratamentul bolii se concentrează pe
prevenirea și întârzierea complicațiilor renale și extra renale, precum și pe creșterea speranței de
viață. Tratamentul de eliminare a cistinei cu cisteamină, care facilitează eliminarea cistinei
lizozomale din majoritatea țesuturilor reprezintă terapia esențială în CN. Tratamentul precoce și
adecvat cu cisteamină este esențial pentru obținerea unor rezultate clinice optime și o
îmbunătățire a prognosticului pacientului.
I. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL CU
CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ BITARTRAT
Primele semne clinice ale cistinozei nefropatice apar între 3 – 12 luni de viață, cauza principală
fiind afectarea capacității de reabsorbție la nivelul tublor proximali, ce conduce la un sindrom
Fanconi. Sindromul Fanconi este o afectare gravă a tubilor proximali renali în care importanți
nutrienți si ioni (glucoză, bicarbonați, fosfați, acid uric, potasiu și sodiu) sunt excretați anormal în
urină. Excreția excesivă a sodiului și a apei duce la poliurie, polidipsie și deshidratare acută.
Anterior posibilității de transplant renal, majoritatea copiilor cu CN cedau sub povara bolii
undeva în jurul vârstei de 10 ani, ca o consecință directă a sindromului Fanconi. Deficitul de
creștere și rahitismul sunt deseori prezente la prima vizită la medic, acestea fiind cauzate în mare
parte de hipopotasemie. Alte modificări frecvent întâlnite în stadiile timpurii includ glucozurie,
proteinurie, acidoză metabolică, hipopotasemie și hipouricemie. Declinul progresiv al funcției de
filtrare glomerurală începe după vârsta de 6 ani și duce către insuficiență renală (boală cronică de
rinichi) în jurul vârstei de 10 ani. Deși transplantul renal vindecă sindromul Fanconi, el nu
elimină nici complicațiile rezultate în urma insuficienței renale de lungă durată – cum ar fi
osteodistrofia renală, nici complicațiile la nivelul altor organe și sisteme. Chiar și după transplant
renal, pacienții cu CN continuă să aibă manifestări extra renale.
1. Principalele manifestări din CN:
a) Simptome renale
• Sindromul Fanconi este caracterizat de insuficiența generalizată a tubilor proximali în a
resorbi apă, electroliți, bicarbonați, calciu, glucoză, fosfați, carnitină, aminoacizi și alte
proteine. Poate cauza poliurie, polidipsie, vărsături, constipație și deshidratare. Deteriorarea
tubulară renală prezentă la momentul diagnosticului este de cele mai multe ori ireversibilă. Se
asociază cu atrofie și moarte prematură a celulelor renale.

b) Simptome extrarenale
• Pacientul cu cistinoză, tipic, are părul blond deschis şi ochii albaştri, deşi boala poate să apară
şi la bruneţi.
• Retardul de creştere este cea mai comună trăsătură, pacienţii atingând la vârsta adultă o talie
cuprisă între 124 şi 136 de cm.
• Ochii sunt afectaţi timpuriu prin depunerea cistinei în cornee şi conjunctivă, ceea ce duce la
apariţia fotofobiei, lăcrimării excesive şi uneori a blefarospasmului. Pot să apară depigmentări
retiniene neregulate şi periferice şi poate fi necesară corectarea vederii la copiii de peste 10
ani.
• Alte complicaţii extrarenale sunt: hepatomegalia, splenomegalia, hipotiroidismul, miopatia,
diabetul zaharat insulino-dependent (secundar uneori dializei peritoneale folosind soluţii
glucozate sau transplantului renal, după corticoterapie şi în unele cazuri, tranzitor), niveluri
plasmatice scăzute ale testosteronului la baieţi si pubertatea întârziată, afectări ale sistemului
nervos central (după vârsta de 20 de ani) incluzând calcificări sau atrofie cerebrală, dificultăţi
de mers, înghiţire, pierderea progresivă a vorbirii şi diminuarea functiilor intelectuale, chiar
orbirea.
• În mod particular copiii pot prezenta apetit capricios, cu preferinţe pentru mâncare sărată,
condimentată şi fierbinte şi pentru anumite alimente încă de la vârsta de 2 ani.
• În forma intermediară, din adolescenţă, evoluţia clinică este mai blândă, primele simptome
apar în jurul vârstei de 8 ani, manifestările sindromului Fanconi fiind mai puţin severe, iar
insuficienţa renală terminală apare după vârsta de 15 ani.
2. Criterii de confirmare a diagnosticului CN:
• Genetic: Gena CTNS, care codifică cistinozina, este localizată pe brațul scurt al
cromozomului 17 (p13). Cea mai frecventă mutație din Europa de Nord este o ștergere de 57
de kb care reprezintă aproximativ 75% din toate cazurile de cistinoză nefropatică.
Diagnosticul trebuie confirmat cât mai curând posibil, deoarece inițierea timpurie a
tratamentului cu cisteamină are un impact considerabil asupra prognosticului pe termen lung.
Diagnosticul se poate stabili si prenatal prin analiza mostrelor de ADN izolate din vilozitățile
corionice sau din celulele prezente în lichidul amniotic.
• Serologic: diagnosticul poate fi confirmat prin dozarea cistinei leucocitare (LCL) cu valori
crescute. Determinarea LCL necesită laboratoare specializate și trebuie utilizate valorile de
referință locale. În general, valorile sunt > 2 nmol cistină/mg proteină la pacienții afectați, în
timp ce subiecții normali au LCL < 0,2 nmol cistină/mg proteină.
• Oftalmologic: confirmarea cristalelor de cistină corneene, prin examenul lămpii cu fantă.
Cristalele de cistină din cornee pot să nu fie evidente în primele luni de viață, dar sunt
întotdeauna prezente spre vârsta de 16 luni la pacienții netratați.
• Analize complementare: Sumarul de urină prezintă, de obicei, o importanță specifică scăzută,
remarcânduse glucozurie excesivă și albuminurie ușoară. Creatinina serică este în general
normală la copiii mici, cu excepția cazului în care pacienții sunt deshidratați.
3. Indicaţiile terapiei cu CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ
BITARTRAT în CN:
Tratamentul specific al CN implică terapie de lungă durată de eliminare a cistinei (CDT) cu
cisteamină – un aminotiol care intră în lizozom unde se leagă de cistină eliminînd-o din lizozom
și astfel reducând dăunătoarea acumulare a cistinei. Transplantul renal și terapia CDT de lungă
durată au crescut speranța de viață a pacienților cu CN. Tratamentul de succes al CN necesită un
diagnostic cât mai precoce deoarece cu cât începe mai repede terapia CDT, cu atât rezultatele
clinice sunt mai bune; obiectivarea eficienței tratamentului se face prin măsurarea valorilor
cistinei leucocitare. Tratamentul cu cisteamină a ajutat în particular la îmbunătățirea funcției
renale, întârziind progresia către boală cronică de rinichi. Totuși, aderența strictă la tratament și
terapia de lungă durată cu cisteamină sunt absolut necesare pentru a menține valorile cistinei cât
mai aproape de normal; se întârzie astfel și alte complicații ale bolii, cum ar fi diabetul zaharat și
tulburările neuromusculare. Stricta aderență la posologia de cisteamină este extrem de
importantă, regularitatea tratamentului stând la baza eficacității în reducerea acumulării de
cistină.
4. Obiectivele terapiei cu CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ
BITARTRAT în CN:
• este indicat pentru tratamentul CN confirmate. Cisteamina reduce acumularea de cistină în
unele celule (de exemplu leucocite, celule musculare și hepatice) la pacienții cu cistinoză
nefropatică și întârzie dezvoltarea insuficienței renale si progresia către boală renală în
stadiu final, în cazul în care tratamentul este inițiat în primele faze ale bolii.
II. STABILIREA SCHEMEI DE TRATAMENT CU CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE
MERCAPTAMINĂ BITARTRAT ÎN CN:
a. Obiectivul terapeutic: tratamentul cu cisteamină sub forma de mercaptamină
bitartrat trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul
cistinozei.
• Trecerea pacienților de la capsule de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată Pacienții
cu cistinoză care utilizează cisteamină bitartrat cu eliberare imediată pot fi trecuți la o doză
zilnică totală de cisteamină sub formă de mercaptamină bitrartrat egală cu doza zilnică totală
anterioară de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată. Doza totală zilnică trebuie divizată în
două și administrată o dată la 12 ore. Doza maximă recomandată de cisteamină este de 1,95
g/m2 /zi. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/m2 /zi . Pacienților care sunt
trecuți de la cisteamină bitartrat cu eliberare imediată la cisteamină sub formă de mercaptamină
bitartrat trebuie să li se măsoare concentrațiile de cistină leucocitară la 2 săptămâni, iar apoi la
fiecare 3 luni, pentru evaluarea dozei optime, astfel cum a fost descris mai sus.
• Pacienți adulți diagnosticați recent trebuie să înceapă cu administrarea cu 1/6 până la 1/4 din
doza de întreținere țintă pentru cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat. Doza de
întreținere țintă este de 1,3 g/m2 /zi, împărțită în două doze administrate la fiecare 12 ore. Doza
trebuie crescută dacă există un grad adecvat de toleranță și dacă concentrația de cistină
leucocitară rămâne > 1 nmol de hemicistină/mg de proteină (măsurată prin analiza leucocitară
mixtă). Doza maximă recomandată de cisteamină este de 1,95 g/m2 /zi. Nu se recomandă
utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/m2 /zi.
• Copii și adolescenți diagnosticați recent: doza de întreținere țintă de 1,3 g/m2 /zi poate fi
aproximată în conformitate cu tabelul următor care ține cont de suprafață și de greutate.

* Pot fi necesare doze mai crescute pentru atingerea concentrației țintă de cistină leucocitară. Nu se recomandă
utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/m2 /zi
• Grupe speciale de pacienți:
– pacienți cu tolerabilitate scăzută au totuși beneficii semnificative în cazul în care
concentrațiile cistinei leucocitare sunt sub 2 nmol hemicistină/mg proteină (măsurată prin
analiza leucocitară mixtă). Doza de cisteamină poate fi crescută până la un maximum de
1,95 g/m2 /zi pentru a se atinge această valoare. Doza de 1,95 g/m2 /zi de cisteamină
bitartrat cu eliberare imediată a fost asociată cu o creștere a ratei de întrerupere a
tratamentului din cauza intoleranței și cu o incidență crescută a reacțiilor adverse. În cazul
în care cisteamina este greu tolerată inițial din cauza simptomelor de la nivelul tractului
gastrointestinal sau a erupțiilor cutanate tranzitorii, tratamentul trebuie întrerupt temporar,
iar apoi reluat la o doză mai mică, urmată de creșterea progresivă până valoarea dozei
adecvate.
– pacienți care efectuează ședințe de dializă sau post-transplant: ocazional, s-a observat
că unele forme de cisteamină sunt mai puțin tolerate (adică provoacă mai multe reacții
adverse) la pacienții care efectuează ședințe de dializă. La acești pacienți se recomandă
monitorizarea strictă a concentrațiilor de cistină leucocitară.
– pacienți cu insuficiență renală: în general, ajustarea dozelor nu este necesară, dar
concentrațiile de cistină leucocitară trebuie monitorizate.
– pacienți cu insuficiență hepatică: în general, ajustarea dozelor nu este necesară, dar
concentrațiile de cistină leucocitară trebuie monitorizate.
b. Mod de administrare:
• Acest medicament poate fi administrat prin înghițirea capsulelor intacte, precum și prin
presărarea conținutului capsulelor (granule cu înveliș de protecție gastro-rezistent) pe alimente
sau prin administrarea prin sondă gastrică. Capsulele sau conținutul acestora nu trebuie
zdrobite sau mestecate.
• Doze omise: dacă o doză este omisă, aceasta trebuie să fie administrată cât mai curând posibil.
Dacă pacientul își amintește de omiterea dozei cu mai puțin de patru ore înainte de următoarea
doză, va renunța la doza omisă și va reveni la schema obișnuită de tratament. Nu se va dubla
doza.
• Administrarea cu alimente: cisteamina bitartrat poate fi administrată cu suc de fructe acid sau
cu apă. Cisteamina bitartrat nu trebuie administrată cu alimente bogate în lipide sau proteine
sau cu alimente înghețate, cum este înghețata. Pacienții trebuie să încerce să evite în mod
constant mesele și produsele lactate timp de cel puțin 1 oră înainte și 1 oră după administrarea
cisteminei sub formă de mercaptamină bitartrat. Dacă repausul alimentar în această perioadă
nu este posibil, se consideră acceptabil să se consume doar o cantitate mică (∼ 100 de grame)
de alimente (preferabil carbohidrați) în timpul orei dinainte sau de după administrarea
cisteminei sub formă de mercaptamină bitartrat. Este important ca cistemina sub formă de
mercaptamină bitartrat să fie administrat în raport cu consumul de alimente într-un mod
constant și reproductibil în timp. La copiii cu vârsta de aproximativ 6 ani sau mai mici la care
există riscul de aspirație, capsulele trebuie deschise, iar conținutul acestora trebuie presărat pe
alimente sau în lichidele enumerate mai jos.
• Presărarea pe alimente: capsulele pentru doza de dimineață sau cea de seară trebuie deschise,
iar conținutul acestora trebuie presărat pe aproximativ 100 de grame de sos de mere sau jeleu
de fructe. Se amestecă ușor conținutul în alimentul moale, creând un amestec de granule de
cisteamină și aliment. Întreaga cantitate de amestec trebuie consumată. Aceasta poate fi
urmată de consumul a 250 ml dintr-un lichid acid acceptabil – suc de fructe (de exemplu, suc
de portocale sau orice alt suc de fructe acid) sau apă. Amestecul trebuie consumat în decurs de
2 ore de la preparare și trebuie ținut la frigider din momentul preparării până în momentul
administrării.
• Administrarea prin intermediul sondelor de hrănire: capsulele pentru doza de dimineață sau
cea de seară trebuie deschise, iar conținutul acestora trebuie presărat pe aproximativ 100 de
grame de sos de mere sau jeleu de fructe. Se amestecă ușor conținutul în alimentul moale,
creând un amestec de granule de cisteamină și aliment moale. Amestecul trebuie administrat
apoi prin intermediul unei sonde de gastrostomă, al unei sonde nazogastrice sau al unei sonde
de gastrostomă-jejunostomă. Amestecul trebuie administrat în decurs de 2 ore de la preparare
și poate fi ținut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării.
• Presărarea în suc de portocale sau orice alt suc de fructe acid sau apă: capsulele pentru doza de
dimineață sau cea de seară trebuie deschise, iar conținutul acestora trebuie presărat în
aproximativ 100-150 ml de suc de fructe acid sau apă. Mai jos sunt prezentate opțiuni de
administrare a dozei:
– opțiunea 1/seringă: se amestecă ușor timp de 5 minute, apoi se aspiră amestecul de
granule de cisteamină și suc de fructe acid sau apă într-o seringă pentru administrare.
– opțiunea 2/cană: se amestecă ușor timp de 5 minute într-o cană sau se agită ușor timp de 5
minute într-o cană acoperită (de exemplu, cană cu capac și cioc). Se bea amestecul de
granule de cisteamină și suc de fructe acid sau apă. Amestecul trebuie administrat (băut)
în decurs de 30 de minute de la preparare și trebuie ținut la frigider din momentul
preparării până în momentul administrării.
A se vedea Anexa 1- RCP
III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENTUL CU CISTEAMINĂ SUB
FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ BITARTRAT în CN:
1. În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea
clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE
MERCAPTAMINĂ BITARTRAT.
2. Eventuale efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale,
angioedem sau șoc anafilactic.
3. Sindrom tip Ehlers-Danlos cu afectare tegumentară, de exemplu decolorarea pielii.
4. Colonopatie fibrozantă: modificări în obiceiurile intestinale obișnuite sau alte
semne/simptome sugestive pentru colonopatie fibrozantă.
5. Encefalopatie manifestata prin letargie, somnolență, depresie, convulsii
6. Teratogenicitate: dacă pacienta intenționează să rămână gravidă sau rămâne gravidă, se
recomandă întreruperea pe perioada sarcinii și alăptării, după consultarea în prealabil a
medicului curant și obstetrician.
7. Neprezentarea pacientului la evaluările periodice programate de monitorizare a evoluției.
IV. EVALUAREA ȘI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU CN LA INIŢIEREA ŞI PE
PARCURSUL TERAPIEI CU CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ
BITARTRAT

NOTĂ* Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii / evenimente renale sau
cerebrovasculare
V. PRESCRIPTORI
Medicii din specialitățile: nefrologie, nefrologie pediatrică, pediatrie, genetică medicală,
medicină internă.”
Referinţe:
1. Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. Cystinosis. N Engl J Med 2002 Jul 11;347(2):111-21. doi:
10.1056/NEJMra020552.
2. Nesterova G, Gahl WA. Cystinosis: the evolution of a treatable disease. Pediatr Nephrol 2013 Jan;28(1):51-9. doi:
10.1007/s00467-012-2242-5. Epub 2012 Aug 18.
3. Cystinosis Research Network (2014)
4. Town M, Jean G, Cherqui S, Attard M, et al. A novel gene encoding an integral membrane protein is mutated in
nephropathic cystinosis. Nat Genet 1998 Apr;18(4):319-24. doi: 10.1038/ng0498-319.
5. Emma et al. (2014)
6. Elenberg, E., Norling, L., Kleinman, R. et al. Feeding problems in cystinosis. Pediatr Nephrol 12, 365–370 (1998).
https://doi.org/10.1007/s004670050467.
7. Ballantyne and Trauner (2000)
8. Gahl et al. (2007)
9. Nesterova and Gahl (2008)
10. Brodin-Sartorius A, Tête MJ, Niaudet P, Antignac C, Guest G, Ottolenghi C, Charbit M, Moyse D, Legendre C,
Lesavre P, Cochat P, Servais A. Cysteamine therapy delays the progression of nephropathic cystinosis in late
adolescents and adults. Kidney Int. 2012 Jan;81(2):179-89. doi: 10.1038/ki.2011.277.
11. Ballantyne, Scarvie et al. (1997)
12. Spilkin AM, Ballantyne AO, Babchuck LR, Trauner DA. 2007. Non-Verbal Deficits in Young Children With a
Genetic Metabolic Disorder: WPPSI-III Performance in Cystinosis. Am J Med Genet Part B 144B:444–447
13. Wilmer MJ, Schoeber JP, van den Heuvel LP, Levtchenko EN. Cystinosis: practical tools for diagnosis and
treatment. Pediatr Nephrol. 2011Feb;26(2):205-15. doi: 10.1007/s00467-010-1627-6.
14. Cherqui S. Cysteamine therapy: a treatment for cystinosis, not a cure. Kidney Int. 2012;81(2):127-129.
doi:10.1038/ki.2011.301
15. Emma F, Nesterova G, Langman C, et al. Nephropathic cystinosis: an international consensus document. Nephrol
Dial Transplant. 2014;29 Suppl 4(Suppl 4):iv87-iv94. doi:10.1093/ndt/gfu090
16. Kimonis, V. E., Troendle, et al. (1995). Effects of early cysteamine therapy on thyroid function and growth in
nephropathic cystinosis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 80(11), 3257-3261.
17. Greco M, Brugnara M, Zaffanello M, Taranta A, Pastore A, Emma F. Longterm outcome of nephropathic
cystinosis: a 20-year single-center experience. Pediatr Nephrol. 2010 Dec;25(12):2459-67. doi: 10.1007/s00467-010-
1641-8.