A16AB15 – DCI VELMANAZA ALFA

Alfa-manozidoza (AM) este o boală de stocare lizozomală (LSD), foarte rară, determinată genetic. Alfamanozidoza (AM) este o afecțiune progresivă, multisistemică, gravă și extrem de debilitantă, punând în
pericol viața. Transmiterea sa este recesiv autosomală, fiind necesare doua copii identice ale mutației
genei MAN2B1, pentru ca o persoană să manifeste boala.
În mod similar cu alte boli genice, sunt cunoscute mai multe mutații ale genei MAN2B1 care afecteaza
activitatea enzimei alfa-manozidază.
Activitatea redusă a alfa-manozidazei are ca rezultat acumularea intracelulară (lizozomală) a
oligozaharidelor (un complex de 2-10 zaharuri simple), complex care este toxic pentru celule și organe,
ducand la aparitia simptomelor observate în AM. Deoarece alfa-manozidaza este prezentă în majoritatea
tipurilor de celule, oligozaharidele se pot acumula în corp și pot afecta multiple sisteme, rezultând astfel
caracteristicile clinice observate la pacienții care suferă de AM.
Activitatea redusă a alfa-manozidazei poate fi determinata fie de un nivel scăzut serologic, fie de o
alterare calitativă a enzimei.
I. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu Velmanza alfa
În alfa-manozidoză (AM), tabloul clinic acoperă un întreg spectru de severitate, variind de la forme
ușoare la forme severe ale bolii, cu prognostic infaust. Manifestările clinice ale bolii se accentuează odată
cu trecerea timpului. În formele severe predomină anomaliile scheletice și afectarea neurologică, în
special miopatică.
Fiind o boală heterogenă, AM prezintă un tablou cu manifestări progresive, complexe, variabile, de la
forma letală perinatală până la forme atenuate, care nu sunt diagnosticate decât la vârsta adultă.
Caracteristicile clinice observate la un individ (precum și morbiditatea asociată, riscul de deces și
impactul asupra calității vieții [QoL]) pot fi extrem de diferite de la un pacient la altul și contribuie la
scăderea calității vieții pacientului, dar și la o predictibilitate redusă a evoluției bolii.
1. Principalele manifestări din alfa-manozidoza (AM) sunt:
– La nivel facial: unii pacienți prezintă frunte lată, nas mare cu baza turtită, dinți spațiați,
macroglosie, macrocranie, trăsături faciale mai grosiere
– Cognitiv: afectare a funcției intelectuale, retard în achizițiile psiho-motorii
– La nivel cerebral: demielinizare și hidrocefalie;
– Scăderea pragului de percepție a durerii.
– La nivel musculo-scheletal și articular: deformări articulare (coxo-femurale, toracice, vertebrale),
reducerea funcționalității articulare, sindrom de tunel carpian, tulburări ale funcției motorii.
– Respirator: deteriorarea funcției pulmonare
– Imunodeficiență și infecții
– Pierderea auzului
– Afectarea vederii
Cu timpul, unele dintre manifestarile clinice ale bolii se pot stabiliza, în timp ce altele continuă să
evolueze. Rata de progres a simptomelor variază de asemenea de la un pacient la altul.
În final, cei mai mulți pacienți devin dependenți de scaunul cu rotile și nu vor fi niciodată independenți
social.
În formele ușoare și moderate ale bolii, speranța de viață e buna, mulți pacienți trăiesc până la
maturitate, necesitând îngrijire pe termen lung.
2. Criterii de confirmare a diagnosticului AM:
Cei mai mulți pacienți sunt diagnosticați în prima sau a doua decadă a vieții, dar este posibilă și
diagnosticarea prenatală.
Multe dintre caracteristicile clinice ale AM se suprapun cu alte cazuri de LSD, diagnosticul diferențial
necesitând metode de diagnostic specific, inclusiv testare genetică.
Metodele utilizate pentru stabilirea diagnosticului de AM sau pentru confirmarea AM includ:
– Măsurarea oligozaharidelor (OZ): niveluri crescute de oligozaharide indică diagnosticul de AM.
Valorile sunt măsurate în mod tipic în urină, dar pot fi de asemenea evaluate în ser; în cadrul
studiilor clinice rhLAMAN valorile oligozaharidelor din ser ≥4 μmol/L au fost considerate ridicate.
– Activitatea alfa-manozidazei este evaluată în leucocite sau fibroblasti (biopsie de piele). La
pacienții cu AM, activitatea alfa-manozidazei este de 5–15% din activitatea normală. De
menționat cazurile în care, deși nivelul serologic al alfa-manozidazei este normal sau chiar
crescut, semnele clinice, asociate cu nivelul crescut al oligozaharidelor în urina sau ser precum și
pozitivitatea testului genetic, duc la confirmarea diagnosticului de AM.
– Testele genetice pentru detectarea mutației homozygote in gena MAN2B1, care cauzează AM,
confirmă diagnosticul bolii.
– Algoritm de diagnostic pentru alfa-manozidoză (adaptat local după Recognition of alphamannosidosis in paediatric and adult patients: Presentation of a diagnostic algorithm from an
international working group, Guffon et al, Molecular Genetics and Metabolism, 2019):
– Pacienți ≤ 10 ani

3. Indicaţiile terapiei cu LAMZEDE în AM:
Indicații terapeutice: terapia de substituție enzimatică în tratamentul manifestărilor non-neurologice la
pacienți cu alfa-manozidoză ușoară până la moderată.
4. Obiectivele terapiei cu Velmanaza alfa în AM:
– ameliorarea simptomatologiei şi
– prevenirea complicaţiilor tardive ale AM.
II. Stabilirea schemei de tratament cu velmanaza alfa la pacienţii cu AM
Doze și mod de administrare Tratamentul trebuie supravegheat de un medic cu experiență în abordarea
terapeutică a pacienților cu alfa-manozidoză sau în administrarea altor terapii de substituție enzimatică
(TSE) pentru tulburarea de depozitare lizozomală. Administrarea Velmanaza alfa trebuie efectuată de un
profesionist din domeniul sănătății, care poate aborda TSE și urgențele medicale.
Doze. Schema terapeutică recomandată de administrare este de 1 mg/kg greutate corporală, doza fiind
administrată o dată pe săptămână, prin perfuzie intravenoasă cu viteză controlată. Numarul de flacoane
care se utilizeaza trebuie calculat in functie de greutatea fiecarui pacient. Daca numarul calculat de
flacoane include o fractie, acesta trebuie rotunjit la urmatorul numar intreg.
III. Criterii de excludere din tratamentul cu VELMANAZA ALFA
1. În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică
suplimentară sau întreruperea tratamentului cu VELMANAZA ALFA.
2. Eventuale efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem
sau șoc anafilactic.
3. Complianța scăzută la tratament.
4. Neprezentarea pacientului la evaluările periodice programate de monitorizare a evoluției.
IV. Evaluarea și monitorizarea pacienţilor cu am la iniţierea şi pe parcursul terapiei cu VELMANAZĂ
ALFA
Se recomandă monitorizarea periodică a stării clinice, o dată la 6 luni, în primul an de tratament.
Începând cu al doilea an de tratament, monitorizarea copiilor va ramâne la fiecare 6 luni, în timp ce
pentru adulți, monitorizarea stării clinice va fi anuală (sistem musculo-scheletal și articular, funcție
respiratorie, funcție cognitivă, funcție auditivă și vizuală), a valorii markerilor biochimici la pacienții care
au început tratamentul cu VELMANAZĂ ALFA, precum și calitatea vieții acestora.

NOTĂ:
* Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii / evenimente renale,
cardiovasculare sau cerebrovasculare
V. PRESCRIPTORI
Medicii din specialitățile: pediatrie, genetică medicală, ORL, neurologie, neuropsihiatrie infantilă,
gastroenterologie, medicină internă din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul.