A16AX06 – DCI MIGLUSTATUM

I. Definiție
Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (βglucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutații la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru
metabolizarea glucocerebrozidelor, substanțe de natură lipidică care se acumulează în celulele macrofage
din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină și oase.
Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize
osoase, fracturi patologice) și retard de creștere, dacă debutul clinic survine în copilărie.
Boala Gaucher are 3 forme:
1. tip 1;
2. tip 2 (forma acută neuronopată);
3. tip 3 (forma cronică neuronopată).
Diagnosticul specific se stabilește pe baza următoarelor criterii:
– valoare scăzută a β glucocerebrozidazei < 15-20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)
– prezența unor mutații specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul
genei β glucocerebrozidazei (localizata 1q21)-diagnostic molecular.
–
Tratamentul specific al bolii Gaucher include terapia de substitutie enzimatica (TSE) si terapia de reducere
a substratului (TRS) si este necesar toata viata. In tara noastra, sunt disponibile in prezent doua
medicamente incadrate in prima categorie TSE (Imiglucerasum si Velaglucerase) care se administreaza
intravenos si alte doua din cea de a doua categorie TRS (Eliglustat si Miglustatum), care se administreaza
per oral.
Tratamentul de substituție enzimatică constituie opțiunea standard pentru pacienții care necesită tratament
pentru boala Gaucher de tip I, netratați anterior. Miglustatum poate fi indicat la pacienti cu varsta de peste
18 ani cu boala Gaucher tip 1 , forma usoara sau medie care nu pot fi suspusi terapiei de substitutie
enzimatica (au contraindicatii la TSE). In aceasta situatie Miglustatum trebuie evaluat comparativ (din
punct de vedere al raportului beneficii vs. riscul efectelor adverse) cu Eliglustat (celalalt medicament din
categoria TRS, disponibil in Romania), decizand in consecinta. Inainte de initierea tratamentului pacientii
trebuie reevaluați conform tabelului nr. 1.
Tabelul 1

Evaluare la stabilirea diagnosticului
1 markeri sensibili ai activității bolii
* unul dintre cele trei teste
** organomegalia se va exprima atât in cm3 cât și în multiplu față de valoarea normală (MN)
corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului
(gr)x0,2]/100
*** IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte
osoase; necroză avasculară; leziuni litice.
II. Criterii de includere în tratament
Sunt eligibili pentru includerea în tratament cu Miglustatum numai pacienții adulti cu diagnostic cert
(specific) de boală Gaucher tip I, ușoară sau moderată și nu pot fi supuși terapiei de substituție enzimatică
(au contraindicatii):
1. Creștere viscerală:
a) Splenomegalie: ≤5 MN* (forma usoara); >5 → ≤ 15 MN* (forma medie)
Ex. Bioumorale Evaluarea
organomegaliei** Evaluarea bolii osoase Ex. CardioPulmonare Calitatea Vieții
– Hemoleucogramă:
Hemoglobina Nr. Trombocite
Leucocite
– Markeri Biochimici*
Chitotriozidaza (sau: lyso GL-1;
CCL18; etc1
)
ACE
Fosfataza acida tartrat rezistenta
– Analiza mutațiilor
– Teste hepatice
AST/ALT
bilirubina (directă si indirectă)
gamma GT colinesteraza
timp de protrombină proteine
totale albumina
– Evaluări metabolice: Colesterol
(T, HDL, LDL) Glicemie;
HbA1C Calciu; Fosfor;
Fosfataza alcalină;
Sideremia; feritină
– Teste opționale:
imunoglobuline cantitativ
capacitate totală de legare a Fe,
Vit. B12
1. Volumul splinei
(IRM/CT
volumetric)
2. Volumul
hepatic (IRM /CT
volumetric)
1. IRM*** (secțiuni
coronale; T1 si T2 ) a
întregului femur
(bilateral)
2. Rgr.
– femur (AP- bilateral)
– coloană vertebrală (LL)
3. DEXA (de coloana
lombara si de col femural
bilateral)
1. ECG
2. Rx. toracic
3.Ecocardiografie
(Gradientul la
nivel de tricuspida
– PSDV-) pentru
pacienți cu vârsta
mai mare de 18
ani.
SF-36 Health
Survey
(Raportarea
pacientului – nivel
de
sănătate la nivel
funcțional si stare
de bine)
b) Hepatomegalie: ≤1,25 MN* (forma usoara); >1,25 → ≤ cu 2,5 MN* (forma medie)
*Pentru calculul MN (multiplu vs. normal) a se vedea explicatia mentionata sub tabele.
2. Citopenie:
a) Hb scazuta (anemie datorată bolii Gaucher și nu unor alte cauze) – <12 g/dl → ≥10 g/dl (forme
usoare); <10 g/dl → ≥ 9 g/dl (forme medii)
b) Trombocite < 150000/mmc → ≥ 120000/mmc (forme usoare); < 120000/mmc → ≥ 60000/mmc
(forme medii)
3. Boală osoasă usoara/moderata definită prin: dureri osoase (daca se exclud alte cauze), osteopenie,
infiltrare medulara.
III. Criterii de excludere a pacienților
1. Hipersensibilitatea la substața activă sau la oricare dintre excipienți
2. Insuficiență renală severă (clearance-ul la creatininei < 30ml/min și 1,73m2
)
3. Insuficiență hepatică
4. Sarcină și alăptare
IV. Schema terapeutică
Tratamentul de substituție enzimatică constituie opțiunea standard pentru care pacienții care necesită
tratament pentru boala Gaucher de tip I netratați anterior. Pacienții care au contraindicații la terapia de
substituție enzimatică sau la care terapia de substituție enzimatică nu a demonstrat îmbunătățirea statusul
clinic pot fi tratați cu Miglustatum în doze de 100 mg de trei ori pe zi.
La unii pacienți poate fi necesară reducerea temporară a dozei la 100 mg o dată sau de două ori pe zi din
cauza diareei și la pacienții cu insuficiență renală cu un clearance al creatininei ajustat de 50-70 ml/minut
și 1,73 m2
, administrarea începe cu doza de 100 mg de două ori pe zi, iar pentru pacienții cu un clearance
al creatininei ajustat la 30-50 ml/minut și 1,73 m2 administrarea începe cu doza de 100 mg o dată pe zi
V. Monitorizarea pacienților
„Intervalele monitorizarea a pacienților cu boală Gaucher tip I ușoară sau moderată se vor efectua conform
tabelului nr. II se vor avea în vedere următoarele obiective:
1. Anemia:
• hemoglobina trebuie să crească:
• ≥ 11 g/dl (la femei);
• ≥ 12 g/dl (la barbati)
2. Trombocitopenia:
• fără sindrom hemoragipar spontan;
• trombocitele trebuie să crească:
 de cel puțin 1,5 ori (la pacienții nesplenectomizați);
 la valori normale (la pacienții splenectomizați)
3. Hepatomegalia
• obținerea unui volum hepatic = 1-1,5 xN 1
)
4. Splenomegalia
• obținerea unui volum splenic ≤ 2-8xN 2
)
5. Dureri osoase
• absente
6. Crize osoase
• absente
7. Ameliorare netă a calității vieții
Notă:
1
) multiplu vs normal MN (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului
(gr)x2,5]/100
2
) multiplu vs normal MN (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului
(gr)x0,2]/100
Tabelul II
Evaluare in cursul monitorizării

1 markeri sensibili ai activității bolii
* organomegalia se va exprima atât in cm3 cât și în multiplu față de valoarea normală (MN)
corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splina = [Gr. pacientului
(gr)x0,2]/100
** IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte
osoase; necroza avasculară; leziuni litice.
*** A se vedea in tabelul nr. I
VI. Criterii de intrerupere a tratamentului
1. Eventualele efecte adverse ale terapiei care impiedica pacientul sa continuie tratamentul:
– diaree (raportata la 80% dintre pacienti), flatulenta si dureri abdominale.
– tremor (raportat la 37% dintre pacienti)
– scadere in greutate (raportata la 8% dintre pacienti).
2. Evolutie nefavorabila a bolii sub tratament
3. Lipsa de complianta la tratament.
In situatia intreruperii tratamentului cu Miglustatum se va avea in vedere tratamentul cu Eligustat.
VII. Prescriptori
Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se realizează de către medicii din specialitatea
gastroenterologie, hematologie.
NOTĂ:
Monitorizarea pacienților cu boală Gaucher se face semestrial de medicul curant al pacientului și cel puțin
o dată pe an în Spitalul Clinic Județean de Urgenta – Clinica Medicala II – din Cluj.