CI01I – HTP HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ PULMONARĂ: SILDENAFILUM, BOSENTANUM, AMBRISENTANUM, MACITENTANUM, RIOCIGUAT

Hipertensiunea pulmonară la copil este o problemă importantă de sănătate publică în prezent, în
România, iar subgrupul hipertensiunii pulmonare secundare bolilor cardiace congenitale este potenţial
curabil în majoritatea cazurilor. Datorită diagnosticării tardive a bolilor cardiace congenitale (care adesea
se însoţesc în evoluţie de hipertensiune pulmonară), incidenţa hipertensiunii pulmonare în populaţia
pediatrică este extrem de mare, însă există încă, până la un anume moment în decursul evoluţiei,
posibilitatea operării malformaţiei cardiace şi, în consecinţă, de dispariţie/ameliorare a hipertensiunii
pulmonare. Având în vedere durata evoluţiei acestei hipertensiuni pulmonare, este necesară terapia ei
medicamentoasă, înainte şi o perioadă după operaţie, pentru a face posibile aceste corecţii chirurgicale
tardive.

Etiologia sa este multiplă:
A. secundară (malformaţii cardiace congenitale sau dobândite, colagenoze etc.);
B. idiopatică (hipertensiunea pulmonară idiopatică)
A. Din categoria pacienţilor cu malformaţii cardiace congenitale şi care dezvoltă hipertensiune pulmonară
secundară deosebim trei categorii aparte:

1. Malformaţiile cardiace congenitale simple cu şunt stânga-dreapta care evoluează spre hipertensiune
pulmonară (defect septal atrial, defect septal ventricular, canal arterial persistent etc.)
Deoarece nu există o reţea de cardiologie pediatrică, numeroşi copii rămân nediagnosticaţi şi nu
sunt operaţi la timp, dezvoltând hipertensiune pulmonară.
Hipertensiunea pulmonară fixă, ireversibilă, face imposibilă corecţia chirurgicală a acestor copii.
Pentru a aprecia posibilitatea efectuării corecţiei chirurgicale la un copil cu malformaţie cardiacă
congenitală şi hipertensiune pulmonară, aceşti copii trebuie testaţi invaziv, prin cateterism cardiac, pentru
a aprecia rezistenţele lor pulmonare (test care se realizează în laboratoarele de angiografie specializate
din ţară), utilizând vasodilatatoare de tipul oxidului nitric sau ilomedin. Ulterior, dacă testele arată că sunt
încă operabili (rezistenţe vasculare pulmonare RVP, valori moderat crescute), necesită tratament
vasodilatator pulmonar, în vederea scăderii rezistenţelor pulmonare, pentru a asigura postoperator o
evoluţie bună. În perioada postoperatorie, unii dintre ei necesită continuarea terapiei vasodilatatoare
pulmonare, în condiţiile în care rezistenţele pulmonare se menţin crescute pe o perioadă de timp.
Medicamentele care există pe piaţa farmaceutică românească şi au proprietăţi vasodilatatoare pulmonare
sunt: Sildenafilum şi Bosentanum. Terapia pregătitoare preoperatorie se administrează pe o perioadă de 2
– 3 luni, în timp ce în postoperator se menţine tratamentul maximum 6 luni – total 8 – 9 luni de terapie
vasodilatatoare pre- şi postoperatorie, pentru a putea beneficia de tratament chirurgical în bune condiţii
şi a fi complet vindecaţi la finele acestui tratament.

2. Malformaţii cardiace congenitale la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonară fixă, ireversibilă.
Pacienţii la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonară ireversibilă, cu rezistenţe vasculare pulmonare
prohibitive, nereactive la testul vasodilatator, pacienţi cianotici, cu şunt dreapta-stânga, cunoscuţi ca
având sindromul Eisenmenger, sunt pacienţi care au două opţiuni terapeutice: transplantul cord-plămân
(intervenţie care nu se practică în România încă, este extrem de costisitoare şi leagă practic pacientul de
spital asigurând o supravieţuire în medie de 10 ani, conform datelor din literatură) şi terapia
vasodilatatoare care ameliorează condiţiile de viaţă şi asigură o supravieţuire de aproximativ 20 – 30 de
ani fără intervenţii invazive.

3. O a treia categorie de pacienţi o constituie copiii cu malformaţii cardiace congenitale complexe:
transpoziţia de mari vase, trunchiul arterial comun şi cei cu fiziologie a malformaţiilor cardiace tip
ventricul unic, anastomoze cavo-pulmonare. Această categorie abia începe să devină o problemă, în
condiţiile în care în România asemenea operaţii de corecţie a acestor leziuni se fac de cel mult 5 – 6 ani. În
următorii ani ne vom confrunta cu problemele ridicate de aceşti pacienţi, atât în patologia pediatrică, dar
mai ales în cea a adultului (pentru că aceşti copii operaţi pentru malformaţii cardiace congenitale
complexe vor deveni adolescenţi sau adulţi cu necesităţi particulare de îngrijire, dar mai ales de urmărire).

4. Pacienţii cu hipertensiune pulmonară idiopatică sunt mult mai rari în perioada copilăriei decât la vârsta
adultă. Evoluţia şi prognosticul lor este mult mai sever decât al pacienţilor cu sindrom Eisenmenger;
necesită terapie continuă, iar speranţa de viaţă este sub 2 ani.
I. SILDENAFILUM ŞI BOSENTANUM

A. PENTRU COPII:

CRITERII DE INCLUDERE ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
– Grupa de vârstă 0 – 18 ani;
– malformaţii cardiace congenitale cu şunt stânga-dreapta care evoluează spre hipertensiune
pulmonară cu rezistenţe pulmonare vasculare crescute, reactive la testul vasodilatator;
– sindrom Eisenmenger;
– malformaţiile cardiace congenitale complexe de tip ventricul unic şi anastomozele cavopulmonare, cu creşterea presiunii în circulaţia pulmonară;
– hipertensiunea pulmonară idiopatică;
– necesitatea dispensarizării acestor pacienţi.

TRATAMENTUL CU SILDENAFILUM:
– Iniţierea tratamentului: urmărirea funcţiei renale, a celei hepatice, testul de mers de 6 minute (la
pacienţii care se pretează la efectuarea acestui test având în vedere grupa de vârstă, afecţiunea
cardiacă), examen fund de ochi pentru depistarea retinitei pigmentare (administrat cu precauţie).
– Pacienţii sunt reevaluaţi lunar din punct de vedere clinic, biologic, ecocardiografic şi terapeutic în
vederea creşterii progresive a dozei de Sildenafilum şi pentru depistarea eventualelor efecte
adverse.
– După 2 – 3 luni de tratament se repetă explorarea hemodinamică invazivă în vederea determinării
rezistenţelor vasculare pulmonare şi stabilirii indicaţiei de corecţie chirurgicală.
– La pacienţii cu indicaţie de corecţie chirurgicală se va continua în perioada postoperatorie
tratamentul cu Sildenafilum timp de 6 luni, după care pacientul se reexplorează hemodinamic. În
cazul în care rezistenţele vasculare pulmonare sunt normale, se va sista tratamentul. Persistenţa
RVP crescute impune continuarea tratamentului vasodilatator pulmonar pe toată durata vieţii.

TRATAMENT CU BOSENTANUM:
– Iniţierea tratamentului cu Bosentanum: doza terapeutică în funcţie de greutatea corporală, se va
administra în două prize;
– Evaluarea periodică clinică, biologică, ecocardiografică: se urmăresc probele hepatice
(hepatotoxicitatea – efectul advers cel mai frecvent raportat), hemoglobina, hematocrit.

DURATA TRATAMENTULUI ŞI DOZELE TERAPEUTICE:
Tratamentul cu Sildenafilum:
– Durata tratamentului preoperator în vederea pregătirii patului vascular pulmonar: 2 – 3 luni,
urmat de explorare hemodinamică invazivă. Doza iniţială este de 0,25 mg/kg/doză în 4 prize, cu
creşterea progresivă a dozei la 0,5 mg/kc/doză şi ulterior la 1 mg/kg/doză în 4 prize.
– La pacienţii cu indicaţie de corecţie chirurgicală se va continua tratamentul cu Sildenafilum în
medie 6 luni postoperator, cu repetarea explorării hemodinamice invazive, doza de administrare
fiind de 1 mg/kg/doză în 4 prize. Dacă la 6 luni postoperator RVP determinate invaziv sunt
normale se va sista tratamentul. Dacă leziunile vasculare pulmonare progresează în pofida
tratamentului chirurgical şi vasodilatator pulmonar (după cele 6 luni de tratament postoperator),
pacientul necesită tratament vasodilatator pulmonar (Bosentanum) pe toată durata vieţii.
Tratamentul cu Bosentanum:
– La pacienţii cu malformaţii cardiace congenitale şi hipertensiune pulmonară secundară, durata
tratamentului este în funcţie de reactivitatea patului vascular pulmonar, în medie între 9 – 12 luni.
– La pacienţii cu malformaţii cardiace congenitale şi hipertensiune pulmonară secundară, la care,
după tratamentul vasodilatator pulmonar în vederea pregătirii patului vascular pulmonar,
rezistenţele vasculare pulmonare sunt crescute, contraindicând corecţia chirurgicală – tratament
pe toată durata vieţii.
– La pacienţii la care postoperator rezistenţele vasculare pulmonare se menţin crescute, se va
continua tratamentul pe toată durata vieţii – terapie vasodilatatoare pulmonară unică sau
asociată.
– La pacienţii cu sindrom Eisenmenger şi hipertensiune pulmonară idiopatică tratamentul se va
administra pe toată durata vieţii.
– Având în vedere grupa de vârstă pediatrică, administrarea Bosentanumului se face raportat la
greutatea corporală. La pacienţii cu greutate sub 20 kg doza este de 31,25 mg în 2 prize; între 20 –
40 kg doza este de 62,5 mg în 2 prize; la copiii cu greutate peste 40 kg doza este de 125 mg în 2
prize.
– La pacienţii cu rezistenţe vasculare pulmonare prohibitive se va continua tratamentul
vasodilatator pulmonar pe toată durata vieţii.

CONTRAINDICAŢII ALE TRATAMENTULUI VASODILATATOR PULMONAR:
– hipersensibilitate la unul dintre componentele produsului;
– sarcină;
– administrarea concomitentă cu ciclosporină (Bosentanum);
– insuficienţă hepatică (Bosentanum);
– boala pulmonară veno-ocluzivă

ADMINISTRARE CU PRECAUŢIE A TRATAMENTULUI VASODILATATOR PULMONAR:
– hipertensiune arterială sistemică;
– retinită pigmentară (Sildenafilum);
– ischemie miocardică, aritmii;
– malformaţii ale penisului sau patologii care predispun la priapism (leucemie, mielom multiplu,
siclemie) (Sildenafilum);
– administrare concomitentă de nitraţi, vasodilatatoare sistemice

MEDICI PRESCRIPTORI:
Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care
derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare – tratament specific pentru bolnavii cu
hipertensiune arterială pulmonară.

B. PENTRU ADULŢI:

CRITERII DE INCLUDERE
Vor fi eligibile pentru program următoarele categorii de bolnavi cu HTAP:
– idiopatică/familială;
– asociată cu colagenoze;
– asociată cu defecte cardiace cu şunt stânga-dreapta de tipul defect septal ventricular (DSV),
defect septal atrial (DSA), canal arterial persistent (PCA).

Condiţii suplimentare obligatorii faţă de bolnavii din lista de mai sus:
– vârsta între 18 şi 70 de ani;
– pacienţi cu HTAP aflaţi în clasa funcţională II – IV NYHA;
– pacienţii la care cateterismul cardiac drept evidenţiază o PAPm > 35 mmHg şi PAPs > 45 mmHg,
presiune capilară pulmonară < 15 mmHg;
– pacienţii a căror distanţă la testul de mers de 6 minute efectuat iniţial este > 100 metri şi < 450
metri;
– pacienţii trebuie să fie incluşi în Registrul naţional de hipertensiune arterială pulmonară.

CRITERII DE EXCLUDERE:
– pacienţii cu HTAP secundară unor entităţi nespecificate în criteriile de includere şi în indicaţiile
ghidului de tratament;
– pacienţii cu boli cardiace congenitale altele decât cele precizate la criteriile de includere;
– pacienţii cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoţesc de
hipertensiune venoasă pulmonară;
– pacienţi care prezintă patologii asociate severe, cu speranţa de supravieţuire mică (neoplasme,
insuficienţă renală cronică severă, insuficienţă hepatică severă);
– pacienţii care prezintă contraindicaţii legate de medicamentele vasodilatatoare utilizate;
– pacienţii cu alergie sau intoleranţă cunoscută la medicamentele vasodilatatoare utilizate.

DURATA TRATAMENTULUI
Tratamentul se administrează pe termen nelimitat, pe toată durata vieţii pacientului sau până la
îndeplinirea condiţiilor de întrerupere a tratamentului.

MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM
Pacient, 20 mg x 3/zi

CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM:
Iniţierea tratamentului cu Sildenafilum
– Tratamentul cu Sildenafilum se iniţiază în doze terapeutice (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fără
creştere progresivă a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesită monitorizare biologică.
Creşterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) în cazul absenţei ameliorării sau
agravării clinice
Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu
Sildenafilum
Oprirea tratamentului cu Sildenafilum:
• decesul pacientului;
• decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar indicaţiei medicale;
• decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranţei la
tratament
MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU BOSENTANUM
pacient adult, 125 mg x 2/zi

CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU BOSENTANUM
Iniţierea tratamentului cu Bosentanum
– Tratamentul cu Bosentanum se iniţiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de 2 ori pe zi la interval
de 12 ore) faţă de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o perioadă de o
lună, cu monitorizarea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul toleranţei
hepatice bune se creşte doza de Bosentanum la doza recomandată pentru tratamentul de lungă
durată (adult 125 mg de 2 ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice
se va face la fiecare 2 săptămâni pentru primele 6 săptămâni şi ulterior o dată pe lună pe toată
durata tratamentului cu Bosentanum.

Bosentanum şi funcţia hepatică
• Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% – în cazul creşterii valorilor
transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 3 şi 5 ori faţă de
valoarea maximă normală a testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă
valorile revin la normal, se poate reveni la doza iniţială de administrare a Bosentanum.
• Întreruperea temporară a administrării Bosentanum – în cazul creşterii valorilor transaminazelor
hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 5 şi 8 ori faţă de maxima normală a
testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se
poate reintroduce progresiv tratamentul cu Bosentanum.
• Întreruperea definitivă a administrării Bosentanum – în cazul creşterii valorilor transaminazelor
hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) la peste 8 ori faţă de maximă normală a
testului.
Terapie asociată cu Sildenafilum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu
Bosentanum.

Oprirea tratamentului cu Bosentanum:
• decesul pacientului;
• decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar indicaţiei medicale;
• decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentanum în cazul intoleranţei la tratament;
• nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentanum datorită unui posibil efect de
rebound. Se recomandă reducerea treptată a dozelor într-un interval de 3 – 7 zile.

MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM ŞI BOSENTANUM ÎN ASOCIERE
Pacient adult: Sildenafilum 20 mg x 3/zi şi Bosentanum 125 mg x 2/zi

CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM ŞI BOSENTANUM
Iniţierea tratamentului cu Bosentanum
– Tratamentul cu Bosentanum se iniţiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de două ori pe zi la
interval de 12 ore) faţă de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o
perioadă de o lună, cu monitorizarea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul
toleranţei hepatice bune se creşte doza de Bosentanum la doza recomandată pentru tratamentul
de lungă durată (adult 125 mg de două ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea
transaminazelor hepatice se va face la fiecare două săptămâni pentru primele 6 săptămâni şi
ulterior o dată pe lună pe toată durata tratamentului cu Bosentanum.

Bosentanum şi funcţia hepatică
• Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% – în cazul creşterii valorilor
transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 3 şi 5 ori faţă de
valoarea maximă normală a testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă
valorile revin la normal, se poate reveni la doza iniţială de administrare a Bosentanum.
• Întreruperea temporară a administrării Bosentanum – în cazul creşterii valorilor transaminazelor
hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 5 şi 8 ori faţă de maxima normală a
testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se
poate reintroduce progresiv tratamentul cu Bosentanum.
• Întreruperea definitivă a administrării Bosentanum – în cazul creşterii valorilor transaminazelor
hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) la peste 8 ori faţă de maxima normală a
testului.

Oprirea tratamentului Bosentanum
• decesul pacientului;
• decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar indicaţiei medicale;
• decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentanum în cazul intoleranţei la tratament
sau rezoluţia criteriilor de indicaţie a tratamentului;
• Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentanum datorită unui posibil efect
de rebound. Se recomandă reducerea treptată a dozelor într-un interval de 3 – 7 zile.

Iniţierea tratamentului cu Sildenafilum
– Tratamentul cu Sildenafilum se iniţiază în doze terapeutice (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fără
creştere progresivă a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesită monitorizare biologică.
Creşterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) în cazul absenţei ameliorării sau
agravării clinice

Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu
Sildenafilum

Oprirea tratamentului cu Sildenafilum:
• decesul pacientului;
• decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar indicaţiei medicale;
• decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranţei la tratament.

MEDICI PRESCRIPTORI
Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care
derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare – tratament specific pentru bolnavii cu
hipertensiune arterială pulmonară.

II. AMBRISENTANUM
Indicaţii terapeutice:
1. tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară (HTAP), clasele funcţionale II
şi III – conform clasificării OMS, pentru a ameliora capacitatea de efort
2. HTAP idiopatică
3. HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv

Criterii de includere: pacienţi cu HTAP idiopatică, HTAP clasa funcţională II şi III (clasificarea OMS), HTAP
asociată bolilor de ţesut conjunctiv.

Criterii de excludere: hipersensibilitate la substanţa activă, la soia sau oricare dintre excipienţi, sarcină,
femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace, femei care alăptează,
insuficienţă hepatică severă (cu sau fără ciroză), valorile iniţiale ale transaminazelor hepatice [aspartataminotransferaza (AST) şi/sau alaninaminotransferaza (ALT)] > 3 x LSN, fibroză pulmonară idiopatică (FPI),
cu sau fără hipertensiune pulmonară secundară.

Doze:
HTAP idiopatică – 5 mg o dată pe zi.
HTAP, clasele funcţionale II şi III – conform clasificării OMS – 5 mg o dată pe zi. La pacienţii cu simptome de
clasă funcţională III a fost observată o eficacitate suplimentară în cazul administrării de ambrisentan 10
mg, observându-se totuşi o creştere a edemelor periferice.
HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv – 5 mg o dată pe zi. Pentru o eficacitate optimă, pacienţii cu
HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv pot necesita ambrisentan 10 mg. Înainte să poată fi luată în
considerare o creştere a dozei la 10 mg ambrisentan la aceşti pacienţi,
Tratamentul trebuie evaluat la 3 – 4 luni după iniţiere. Dacă pacientul atinge obiectivele terapeutice
stabilite, tratamentul se continuă concomitent cu urmărirea atât a eficacităţii, cât şi pentru surprinderea
apariţiei exacerbărilor

Prescriptori: Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile
sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare – tratament specific pentru
bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.

III. MACITENTANUM

Indicaţii terapeutice
În monoterapie sau în asociere pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară
aflaţi în clasa funcţională II sau III OMS

Diagnostic
Pacienţii diagnosticaţi cu hipertensiune arterială pulmonară conform criteriilor stabilite de Societatea
Europeană de Cardiologie în 2015 ceea ce presupune efectuarea unor investigaţii paraclinice obligatorii,
necesare indicaţiei terapeutice, reprezentate de:
1. radiografie toracică standard;
2. EKG;
3. ecografie cardiacă transtoracică;
4. cateterism cardiac drept (recomandabil cu test vasodilatator – de preferat cu NO inhalator) cu
măsurarea valorilor presionale (pulmonare – în special PAPm, capilară), debit şi rezistenţe
vasculare pulmonare;
5. explorare funcţională respiratorie (recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin
membrana alveolo-capilară – DLCO);
6. tomografie computerizată torace cu substanţă de contrast cu cupe fine pentru selecţia pacienţilor
cu HTP cronică postembolică şi a posibilei indicaţii de trombendarterectomie;
7. test de mers 6 minute;
8. SaO2 în repaus şi la efort;
9. Acolo unde există posibilitatea, se recomandă efectuarea de testare cardiopulmonară de efort şi
testare BNP/NTproBNP.
Investigaţii necesare stabilirii etiologiei hipertensiunii pulmonare, cuprinzând probe imunologice, de
evaluare a coagulabilităţii, serologii virale etc.
Criterii de includere:
– HTAP idiopatică/familială
– HTAP asociată cu colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat, poliartrită reumatoidă,
boală mixtă de ţesut conjunctiv, sindrom Sjogren)
– HTAP asociată cu defecte cardiace cu şunt stânga-dreapta de tipul defect septal ventricular,
defect septal atrial, canal arterial persistent, cât şi formă severă de evoluţie a acestora către
sindrom Eisenmenger.

Criterii de excludere:
– Pacienţii cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoţesc de
hipertensiune venoasă pulmonară (Grup II Nice 2013)
– Pacienţii cu boli pulmonare cronice severe, însoţite de insuficienţă respiratorie cronică (Grup III
Nice 2013)
– Contraindicaţii la Macitentanum
– Alergie sau intoleranţă la Macitentanum

Tratament:
Doze: Tratamentul cu Macitentanum se iniţiază în doze de 10 mg p.o. o dată pe zi.
Durata: Tratamentul se administrează pe termen nelimitat, pe toată durata vieţii pacientului sau până la
îndeplinirea condiţiilor de oprire a tratamentului.
Monitorizarea tratamentului:
Este de dorit dozarea lunară a transaminazelor (TGO, TGP). În cazul absenţei ameliorării sau a agravării
clinice sub monoterapie cu Macitentanum, se poate face asociere cu Sildenafilum.
Oprirea tratamentului cu Macitentanum
– decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Macitentanum, contrar indicaţiei medicale;
– decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Macitentanum în cazul intoleranţei la
tratament sau complianţei foarte scăzute
Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Macitentanum datorită unui posibil efect de
rebound.

Contraindicaţii
– hipersensibilitate la Macitentanum;
– sarcină – datorită efectelor teratogene, astfel la femeile aflate la vârsta fertilă se recomandă
folosirea unei metode de contracepţie cu index Pearl < 1;
– alăptare;
– pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (cu sau fără ciroză);
– valori iniţiale ale aminotransferazelor hepatice AST şi/sau ALT > 3 x limita superioară a valorilor
normale

Prescriptori
Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care
derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare – tratament specific pentru bolnavii cu
hipertensiune arterială pulmonară.

IV. RIOCIGUAT

Indicaţii terapeutice
În monoterapie sau în combinaţie cu antagonişti ai receptorilor pentru endotelină pentru tratamentul
pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară aflaţi în clasa funcţională II sau III OMS şi la
pacienţii adulţi cu hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică

Diagnostic
Pacienţii diagnosticaţi cu hipertensiune arterială pulmonară conform criteriilor stabilite de Societatea
Europeană de Cardiologie în 2015, ceea ce presupune efectuarea unor investigaţii paraclinice obligatorii,
necesare indicaţiei terapeutice, reprezentate de:
1. radiografie toracică standard;
2. EKG;
3. ecografie cardiacă transtoracică;
4. cateterism cardiac drept (recomandabil cu test vasodilatator – de preferat cu NO inhalator), cu
măsurarea valorilor presionale (pulmonare – în special PAPm, capilară), debit şi rezistenţe
vasculare pulmonare;
5. explorare funcţională respiratorie (recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin
membrana alveolo-capilară – DLCO);
6. tomografie computerizată torace cu substanţă de contrast cu cupe fine pentru selecţia pacienţilor
cu HTP Cronică Postembolică şi a posibilei indicaţii de trombendarterectomie;
7. test de mers 6 minute;
8. SaO2 în repaus şi la efort;
9. Acolo unde există posibilitatea, se recomandă efectuarea de testare cardiopulmonară de efort şi
testare BNP/NTproBNP;
10. Investigaţii necesare stabilirii etiologiei hipertensiunii pulmonare, cuprinzând probe imunologice,
de evaluare a coagulabilităţii, serologii virale etc.

Criterii de includere:
– HTAP idiopatică/familială
– HTAP asociată cu colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat, poliartrită reumatoidă,
boală mixtă de ţesut conjunctiv, sindrom Sjogren)
– Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică inoperabilă
– Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică persistentă sau recurentă după tratament
chirurgical

Criterii de excludere:
– Pacienţii cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoţesc de
hipertensiune venoasă pulmonară (Grup II Nice 2013)
– Pacienţii cu boli pulmonare cronice severe, însoţite de insuficienţă respiratorie cronică (Grup III
Nice 2013)
– Contraindicaţii la Riociguat
– Alergie sau intoleranţă la Riociguat
– Pacienţi cu tensiunea arterială sistolică < 96 mmHg la începerea tratamentului

Tratament:
Doze şi monitorizarea tratamentului

1. Iniţierea tratamentului cu Riociguat
– Tratamentul cu Riociguat se iniţiază în doze de 1 mg x 3 pe zi, ulterior cu creştere progresivă lentă,
cu 0,5 mg x 3/zi la fiecare două săptămâni, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale sistemice,
TAS ≥ 95 mmHg şi absenţa semnelor sau simptomele compatibile cu hipotensiunea arterială.
– Doza terapeutică ţintă este 2,5 mg x 3/zi (doza maximă), efecte benefice fiind observate de la 1,5
mg x 3/zi.
– În orice moment al fazei de iniţiere dacă se constată TAS < 95 mmHg ori semne sau simptome de
hipotensiune arterială sistemică, doza trebuie scăzută cu 0,5 mg x 3/zi.

2. Doza de întreţinere cu Riociguat
– Doza de întreţinere reprezintă doza maximă tolerată de pacient, nu mai mare de 2,5 mg x 3/zi.
– Pe toată durata tratamentului cu Riociguat, dacă se constată TAS < 95 mmHg ori semne sau
simptome de hipotensiune arterială sistemică, doza trebuie scăzută cu 0,5 mg x 3/zi.
– Dacă tratamentul cu Riociguat este întrerupt pe o durată de timp mai mare de 3 zile, reluarea se
va face progresiv, conform schemei de iniţiere, până la doza maxim tolerată.

Oprirea tratamentului cu Riociguat
– decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Riociguat, contrar indicaţiei medicale;
– decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Riociguat în cazul intoleranţei la tratament sau
complianţei foarte scăzute
Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Riociguat datorită unui posibil efect de rebound.

Contraindicaţii
– ciroza hepatică Child Pugh C;
– insuficienţă renală cu clearance la creatinină < 30 ml/h;
– tratament cu inhibitori de fosfodiesterază 5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil);
– boala veno-ocluzivă;
– hemoptizii masive în antecedente;
– sarcină – datorită efectelor teratogene, astfel la femeile aflate la vârstă fertilă se recomandă
folosirea unei metode de contracepţie cu index Pearl < 1.
– hipersensibilitate la Rociguat;
– administrarea concomitentă cu nitraţi sau cu donori de oxid nitric (cum este nitratul de amil) în
orice formă, inclusiv droguri recreaţionale

Prescriptori
Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care
derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare – tratament specific pentru bolnavii cu
hipertensiune arterială pulmonară.