L01XC10 – DCI OFATUMUMAB

I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
Leucemia Limfatică Cronică (LLC)

II. INDICAŢII TERAPEUTICE
1. Leucemia limfatică cronică netratată anterior – pentru pacienţii cu diagnostic de leucemie
limfocitară cronică, care nu au primit tratament anterior şi care nu sunt eligibili pentru
tratamentul pe bază de fludarabină – Ofatumumab în asociere cu Clorambucil sau
Bendamustină;
2. Leucemia limfatică cronică refractară – la pacienţii cu diagnostic de leucemie limfocitară
cronică refractari la tratamente cu fludarabină şi alemtuzumab;
3. Leucemia limfatică cronică recidivată (definită ca un pacient căruia i s-a administrat
minimum un tratament pentru LLC şi care a obţinut anterior remisiune/răspuns complet(ă)
sau parţial(ă), dar care, după o perioadă de şase sau mai multe luni, a prezentat semne ale
progresiei bolii) – Ofatumumab în asociere cu Fludarabina şi Ciclofosfamida
4. Vârsta > 18 ani;

III. CRITERII DE INCLUDERE:
1. Leucemie limfatică cronică diagnosticată conform criteriilor internaţionale cu boală activă
care necesită tratament; boală activă: minim 1 criteriu IWCLL 2008 îndeplinit:
a. insuficienţa medulară progresivă (dezvoltare/agravare anemie şi/sau trombocitopenie)
b. splenomegalie masivă (> 6 cm sub rebordul costal)/progresivă/simptomatică
c. limfadenopatie masivă (> 10 cm în diametrul cel mai mare)/progresivă/simptomatică
d. limfocitoza progresivă cu creştere > 50% în 2 luni sau timp de dublare limfocitară (LDT)
sub 6 luni
e. Oricare dintre următoarele simptome:
– scădere ponderală ≥ 10% în ultimele 6 luni
– status de performanţă ECOG ≥ 2 (incapabil de muncă sau de a desfăşura activităţi
uzuale)
– Febra > 38º cu durata de ≥ 2 săptămâni fără dovadă de infecţie
– Transpiraţii nocturne cu durata de > 1 lună fără dovadă de infecţie
2. Leucemie limfatică cronică:
a. netratat anterior
b. ineligibilă pentru tratamentul pe bază de fludarabina datorită comorbidităţilor
3. Leucemia limfatică cronică refractară la tratamentele cu fludarabina şi Alemtuzumab,
4. Leucemie limfatică cronică recidivată
5. Vârsta peste 18 ani

IV. CRITERII DE EXCLUDERE:
Infecţii severe, active:
1. Hepatita cronică VHB + activă
2. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la excipienţii din compoziţia produsului.

V. METODE DE DIAGNOSTIC, STADIALIZARE ŞI EVALUARE RISC:
1. anamneza, examen clinic
2. hemoleucograma + formula leucocitară
3. examen medular
4. imunofenotiparea limfocitelor din sânge şi/sau măduva prin citometrie în flux sau
5. examen histopatologic + teste imunohistochimice
6. testele citogenetice şi de biologie moleculară aduc suplimentar elemente de prognostic,
dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului.
7. probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactivă, lacticodehidrogenaza serica, funcţia
renală, funcţia hepatică
8. examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea
diagnosticului şi stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic).
9. testarea infecţiei cu virusul hepatitic B trebuie efectuată la toţi pacienţii înaintea începerii
tratamentului (cel puţin AgHBs şi anti HBc) deoarece pacienţii cu hepatita activă
trebuiesc excluşi din tratament iar cei cu serologie pozitivă trebuie să fie evaluaţi şi să
primească acordul specialistului hepatolog.

VI. TRATAMENT
Ofatumumab trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specializat în
administrarea terapiei oncologice şi în spitale dotate cu echipamente de resuscitare.

Premedicaţie
Cu 30 de minute – 2 ore înainte de administrarea perfuziei cu Ofatumumab, pacienţilor li se va
administra întotdeauna premedicaţie conform următoarelor scheme de administrare:
– administrare pe cale orală de paracetamol (acetaminofen) 1000 mg (sau echivalent), plus
– administrare pe cale orală sau intravenoasă de antihistaminice (50 mg difenhidramină sau
10 mg cetirizină sau echivalent), plus
– administrare pe cale intravenoasă de corticosteroizi (100 mg prednisolon sau echivalent).

Doze:
LLC netratată anterior:
Pentru LLC netratată anterior, doza recomandată şi schema de administrare este de 300 mg în
ziua 1, urmată de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în
ziua 1 a ciclurilor ulterioare, pentru minim 3 cicluri, până la obţinerea celui mai bun răspuns sau
până la un maxim de 12 cicluri (la fiecare 28 de zile). Se asociază cu Clorambucil sau
Bendamustin

LLC refractară
Doza recomandată este de 300 mg pentru prima perfuzie şi 2000 mg pentru toate perfuziile
ulterioare. Schema de administrare a perfuziilor constă în 8 perfuzii consecutive săptămânale,
urmate la interval de 4 – 5 săptămâni de 4 perfuzii lunare consecutive (adică la fiecare 4
săptămâni).

LLC recidivantă
Pentru LLC recidivantă, doza recomandată şi schema de administrare este de 300 mg în ziua 1
urmată de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1
a ciclurilor ulterioare, la intervale de 4 săptămâni, timp de până la maximum 6 cicluri. Se
asociază cu Fludarabina şi Ciclofosfamida

Mod de administrare:
– Ofatumumab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă şi trebuie diluat înainte
de administrare.
– Soluţia pentru perfuzie se obţine prin dizolvare Ofatumumab în 1000 ml ser fiziologic (ser
clorurat 0.9%) şi trebuie folosită în decurs de 24 de ore de la preparare.
– Viteza de administrare a perfuziei iniţiale cu 300 mg de ofatumumab (0.3 mg/mL) trebuie
să fie de 12 ml/h. Dacă nu apar reacţii rata de perfuzie va creşte (dublare) la fiecare 30
minute până la o viteză maximă de 400 ml/oră. Potrivit acestei scheme durata perfuziei va
fi de aproximativ 4 ore şi 30 min.
– Dacă prima perfuzie a decurs fără incidente, la următoarele perfuzii se va începe
administrarea cu o rată de 25 ml/ora cu o creştere (dublare) treptată a ratei la fiecare 30
minute până la un maxim de 400 ml/min. Astfel durata perfuziei va fi de aproximativ 4
ore.
– Reacţii adverse la medicament asociate perfuziei pot duce la scăderea vitezei de
administrare a perfuziei.
• În cazul unor reacţii adverse uşoare sau moderate, perfuzia trebuie întreruptă şi
reîncepută cu o viteză egală cu jumătate din cea de la momentul întreruperii, după
ce starea pacientului este stabilizată. Dacă viteza de perfuzie nu a fost crescută de la
valoarea iniţială de 12 ml/oră înainte de întreruperea cauzată de apariţia reacţiilor
adverse, perfuzia trebuie reîncepută la 12 ml/oră, viteza standard de iniţiere a
perfuziei. Se poate continua creşterea vitezei de perfuzie conform procedurilor
standard, în funcţie de decizia medicului şi de toleranţa pacientului (fără a depăşi
dublul vitezei la fiecare 30 de minute).
• În cazul unei reacţii adverse severe, perfuzia trebuie întreruptă şi reiniţiată la 12
ml/oră, după ce starea pacientului este stabilă. Se poate continua creşterea vitezei de
administrare a perfuziei conform procedurilor standard, în funcţie de decizia
medicului şi de toleranţa pacientului (fără a depăşi dublul vitezei la fiecare 30 de
minute).

Monitorizare:
– Evaluare preterapeutică
• Verificarea diagnosticului
• Determinarea stadiului bolii – examen clinic, prezenţa/absenţa semne B, hemograma
completă
• înregistrare status performanţă (ECOG)
• hemoleucogramă cu formulă leucocitară;
• alte analize de biochimie, funcţie renală, hepatică şi ionograma
• teste virale – AgHBs, Ac antiHBc, Ac anti HCV, HIV
• opţional, deleţia 17 / mutaţie p53
• evaluare cardiologică ECG +/-Echo cord.
– Evaluare risc apariţie sindrom de liza tumorală cu prevenţia şi tratarea acestuia
– Monitorizare hemoleucograma: a fost semnalată apariţia neutropeniei prelungite şi a
neutropeniei cu debut întârziat.
– Toţi pacienţii trebuie să fie verificaţi pentru semne de infecţie cu virusul hepatitic B
(VHB) prin determinarea AgHBs şi anticorpilor anti-HBc înainte de iniţierea
tratamentului cu Ofatumumab.
• În cazul pacienţilor cu dovezi ale unei infecţii anterioare cu VHB (AgHBs negativi,
anticorpi anti-HBc pozitivi), se solicită consult gastroenterologie/boli infecţioase
pentru supravegherea şi iniţierea terapiei antivirale pentru VHB.
• Pacienţii cu dovezi ale unei infecţii anterioare cu VHB trebuie monitorizaţi pentru
semnele clinice şi de laborator ale infecţiei cu VHB sau ale reactivării hepatitei B în
timpul tratamentului cu Ofatumumab şi timp de 6 – 12 luni după administrarea
ultimei perfuzii cu Ofatumumab.
– Pacienţii cu antecedente de boală cardiacă trebuie monitorizaţi atent.

Modificări de doze:
• toxicitate renală – nu sunt studii, nu se recomandă ajustarea dozelor în caz de insuficienţă
renală uşoară sau medie cu un clearance creatinina peste 30 ml/min
• toxicitate hepatică – nu sunt studii, nu se recomandă ajustare doze

VII. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE
Evaluarea eficacităţii terapeutice se face pe baza criteriilor de răspuns recomandate în Ghidurile
pentru LLC ale Grupului de Lucru al Naţional Cancer Institute Working Group (NCIWG).

VIII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI
– Hipersensibilitate la ofatumumab sau la oricare dintre excipienţi.
– Reacţii severe şi recidivante în timpul perfuziei cu ofatumumab.
– Suspiciunea de leucoencefalopatie multifocală progresivă.
– Reactivarea hepatitei B în timpul tratamentului cu ofatumumab.
– Apariţia de aritmii cardiace grave sau care pun viaţa pacientului în pericol.
– Semne de progresie a bolii

IX. PRESCRIPTORI
Medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz.