L01XE15 – DCI VEMURAFENIBUM

Indicaţie: Melanomul malign

I. Indicaţii:
Vemurafenib este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom
inoperabil sau metastatic, pozitiv la mutaţia BRAF V600

II. Criterii de includere
• Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani
• Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
• Prezenţa mutaţiei BRAF V600; vemurafenib nu trebuie utilizat la pacienţii cu melanom
malign cu alte tipuri de mutaţii BRAF (altele decât V600E sau V600K).

III. Criterii de excludere
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• Sarcina şi alăptarea sunt contraindicaţii relative (vezi mai jos punctul IV)
• Tratament anterior cu alţi inhibitori BRAF

IV. Tratament

Evaluare pre-terapeutică:
• Evaluare clinică şi imagistică pentru demonstrarea stadiului inoperabil sau metastatic
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Statusul mutant al BRAF V600
• Examen dermatologic; orice leziune suspectă trebuie excizată şi evaluată histopatologic
• Examen ORL
• Examen ginecologic şi urologic
• Evaluare cardiologică, EKG, ionograma serică (inclusiv magneziu seric) – datorită riscului
de apariţie a prelungirii intervalului QT
• Evaluare biologică a cărei complexitate o stabileşte medicul curant de la caz la caz, dar
obligatoriu transaminaze, bilirubina totală, fosfataza alcalină, ionograma serică, inclusiv
magneziu

Doze, administrare:
Doza recomandată de vemurafenib este de 960 mg (4 comprimate filmate de 240 mg) de două ori
pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 1920 mg). Vemurafenib poate fi administrat cu sau
fără alimente, dar trebuie evitată administrarea consecventă a ambelor doze zilnice pe stomacul
gol. Tratamentul cu vemurafenib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau
până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.
Vemurafenib este destinat administrării orale. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă.
Acestea nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Se recomandă ca dozele de vemurafenib să fie luate
la aceleaşi ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze.

Doze omise
Dacă o doză este omisă, poate fi administrată cu până la 4 ore înainte de următoarea doză, pentru
a se menţine regimul de administrare de două ori pe zi. Nu trebuie administrate ambele doze în
acelaşi timp.
Dacă apar vărsături după administrarea vemurafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză
suplimentară de medicament, dar tratamentul trebuie continuat ca de obicei.

Grupe speciale de pacienţi:
Copii şi adolescenţi – siguranţa şi eficacitatea vemurafenib la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au
fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date clinice.

Pacienţi vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (> 65 de ani).
Insuficienţă renală – la pacienţii cu insuficienţă renală sunt disponibile date limitate. Nu poate fi
exclus riscul de expunere crescută la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Pacienţii cu
insuficienţă renală severă trebuie atent monitorizaţi

Insuficienţă hepatică – la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt disponibile date limitate.
Deoarece vemurafenib este metabolizat la nivelul ficatului, pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată sau severă pot prezenta expunere crescută şi trebuie atent monitorizaţi.

Alăptarea – nu se cunoaşte dacă vemurafenib se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus riscul
pentru nou-născuţi/sugari. Luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul
tratamentului pentru mamă, trebuie luată decizia fie a întreruperii alăptării, fie a întreruperii
tratamentului cu vemurafenib.

Fertilitatea – nu au fost efectuate studii specifice cu vemurafenib la animale pentru a evalua
efectul asupra fertilităţii. Cu toate acestea, în studii de toxicitate după doze repetate la şobolani şi
câini, nu au fost înregistrate modificări histopatologice la nivelul organelor reproductive;
vemurafenib poate reduce eficienţa contraceptivelor orale (hormonale).

Sarcina – vemurafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil
pentru mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt. Medicamentul nu a avut efecte teratogene asupra
embrionului/fătului la animale, experimental. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în
timpul tratamentului cu vemurafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile
potenţiale pentru făt (medicamentul traversează bariera feto-placentară).

Asocierea cu alte medicamente:
a. Efectele vemurafenib asupra altor medicamente
– Vemurafenib creşte expunerea plasmatică a medicamentelor metabolizate predominant de
CYP1A2 (de exemplu agomelatină, alosteron, duloxetină, melatonină, ramelteon, tacrină,
tizanidină, teofilină)
– Vemurafenib scade expunerea plasmatică a medicamentelor metabolizate predominant de
CYP3A4, incluzând contraceptivele orale.
– Dacă vemurafenib este administrat concomitent cu warfarina, este necesară precauţie şi
trebuie monitorizat INR.
– Vemurafenib poate creşte expunerea plasmatică a medicamentelor care reprezintă
substraturi pentru gp-P, fiind necesară prudenţă şi luată în considerare scăderea dozei
şi/sau monitorizarea suplimentară a concentraţiei medicamentelor care sunt substraturi
pentru gp-P (de exemplu digoxină, dabigatran etexilat, aliskiren).

b. Efectele altor medicamente asupra vemurafenib
– Farmacocinetică vemurafenib poate fi modificată de medicamente care inhibă sau
influenţează gp-P (de exemplu verapamil, claritromicină, ciclosporină, ritonavir,
chinidină, dronedaronă, amiodaronă, itraconazol, ranolazină).
– Administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai gp-P, ai glucuronidării, ai
CYP3A4 trebuie evitată (de exemplu rifampicină, rifabutină, carbamazepină, fenitoină
sau sunătoare [hipericină]). Pentru a menţine eficacitatea vemurafenib, trebuie avut în
vedere un tratament alternativ cu potenţial inductor mai mic.
– Administrare concomitentă cu ipilimumab a fost asociată cu creşteri asimptomatice de
grad 3 ale valorilor transaminazelor (ALT/AST > 5 x LSN) şi bilirubinei (bilirubină totală
> 3 x LSN). Pe baza acestor date preliminare, nu se recomandă administrarea
concomitentă de ipilimumab şi vemurafenib.

Modificarea dozei în funcţie de gradul oricăror evenimente adverse (EA):

A. Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil):
– se menţine doza de vemurafenib la 960 mg de două ori pe zi.

B. Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3
a. Prima apariţie a oricărui EA de grad 2 sau 3
– Întrerupeţi tratamentul până la gradul 0 – 1. Reluaţi administrarea cu doza de 720 mg de
două ori pe zi (sau 480 mg de două ori pe zi dacă doza a fost deja scăzută).
b. A 2-a apariţie a oricărui EA de grad 2 sau 3 sau persistenţa după întreruperea
tratamentului
– Întrerupeţi tratamentul până la gradul 0 – 1. Reluaţi administrarea cu doza de 480 mg de
două ori pe zi (sau întrerupeţi permanent dacă doza a fost deja scăzută la 480 mg de două
ori pe zi).
c. A 3-a apariţie a oricărui EA de grad 2 sau 3 sau persistenţa după a 2-a reducere a dozei
– Întrerupeţi permanent.

C. Grad 4
a. Prima apariţie a oricărui EA de grad 4
– Întrerupeţi permanent sau temporar tratamentul cu vemurafenib până la gradul 0 – 1.
Reluaţi administrarea cu doza de 480 mg de două ori pe zi (sau întrerupeţi permanent dacă
doza a fost deja scăzută la 480 mg de două ori pe zi).
b. A 2-a apariţie a oricărui EA de grad 4 sau persistenţa oricărui EA de grad 4 după prima
reducere a dozei
– Întrerupeţi permanent.

Observaţii:
– Prelungirea intervalului QTc poate necesita scăderea dozei, întreruperea temporară şi/sau
oprirea tratamentului (prelungirea QTc dependentă de expunere a fost observată într-un
studiu clinic de faza II)
– Nu se recomandă ajustări ale dozei rezultând o doză mai mică de 480 mg de două ori pe
zi.
– În cazul în care pacientul prezintă carcinom spinocelular (CSC), se recomandă
continuarea tratamentului fără modificarea dozei de vemurafenib

V. Monitorizarea tratamentului:
• Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la
tratament (la interval de 8 – 12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de
decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
• Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistică pentru surprinderea precoce a unui
eventual al 2-lea cancer); în acelaşi scop, examen ginecologic şi urologic, la iniţierea
tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere
clinic
• Pacienţii trebuie monitorizaţi timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului,
deoarece o a 2-a neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât şi după oprirea terapiei.
• Examen dermatologic periodic, ce va fi continuat încă 6 luni după finalizarea
tratamentului cu vemurafenib
• EKG, ionograma serică şi examen cardiologic pentru excluderea riscului de apariţie a
prelungirii intervalului QT.
• Examen oftalmologic pentru surprinderea precoce a toxicităţilor oftalmologice
• Transaminaze, bilirubina totală, fosfataza alcalină periodic

VI. Efecte secundare care impun întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului şi/sau
modificarea dozelor

Reacţie de hipersensibilitate – au fost raportate reacţii grave de hipersensibilitate, incluzând
anafilaxie, în timpul tratamentului cu vemurafenib. Reacţiile severe de hipersensibilitate pot
include sindromul Stevens-Johnson, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, eritem sau
hipotensiune arterială. La pacienţii care prezintă reacţii severe de hipersensibilitate, tratamentul
cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent.

Reacţii dermatologice – au fost raportate reacţii dermatologice severe, incluzând cazuri rare de
sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică. În perioada ulterioară punerii pe piaţă a
medicamentului a fost raportată, în asociere cu tratamentul cu vemurafenib reacţia adversă la
medicament însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS). La pacienţii care prezintă o
reacţie dermatologică severă, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent.

Potenţarea toxicităţii determinate de iradiere – s-a raportat reapariţia leziunilor post-iradiere sau
de sensibilizare la iradiere la pacienţii trataţi cu radioterapie anterior, în timpul sau după
tratamentul cu vemurafenib. Majoritatea cazurilor au reprezentat leziuni la nivel cutanat, dar
anumite cazuri, care au implicat leziuni la nivelul organelor viscerale, au condus la deces.
Vemurafenib trebuie utilizat cu precauţie atunci când este administrat concomitent sau ulterior
radioterapiei.

Prelungirea intervalului QT – a fost observată prelungirea intervalului QT dependentă de
expunere.
Prelungirea intervalului QT poate determina un risc crescut de aritmii ventriculare, incluzând
torsada vârfurilor. Tratamentul cu vemurafenib nu este recomandat la pacienţii cu tulburări
electrolitice care nu pot fi corectate (incluzând magneziul), sindrom de QT prelungit sau care
utilizează medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT. Trebuie
monitorizate electrocardiograma (ECG) şi valorile electroliţilor (ionograma serică incluzând
magneziul) pentru toţi pacienţii înainte de începerea tratamentului cu vemurafenib, după o lună
de tratament şi după modificarea dozei. Se recomandă monitorizarea ulterioară în special la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă lunar, în primele 3 luni de tratament, apoi
la fiecare 3 luni sau mai des, aşa cum este indicat din punct de vedere clinic. Iniţierea
tratamentului cu vemurafenib nu este recomandată la pacienţii cu QTc > 500 milisecunde (ms).
Dacă în timpul tratamentului valoarea QTc depăşeşte 500 ms, tratamentul cu vemurafenib trebuie
întrerupt temporar, tulburările electrolitice (incluzând magneziul) trebuie corectate şi factorii de
risc cardiologici pentru prelungirea intervalului QT (de exemplu insuficienţă cardiacă congestivă,
bradiaritmii) trebuie monitorizaţi. Reluarea tratamentului trebuie să aibă loc atunci când valoarea
QTc scade sub 500 ms şi utilizând o doză mai mică. Dacă creşterea QTc atinge atât o valoare >
500 ms, cât şi o modificare faţă de valoarea pretratament > 60 ms, se recomandă întreruperea
permanentă a tratamentului cu vemurafenib.

Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cuSCC) – soluţia terapeutică este excizia dermatologică şi
continuarea tratamentului cu vemurafenib, fără ajustarea dozei.

Carcinom non-spinocelular (non-CSC) – au fost raportate cazuri de non-CSC în cadrul studiilor
clinice la pacienţii trataţi cu vemurafenib. Pacienţii trebuie supuşi unei examinări a capului şi
gâtului, constând cel puţin din inspecţia vizuală a mucoasei orale şi palparea ganglionilor
limfatici, înaintea iniţierii tratamentului şi la fiecare 3 luni în timpul tratamentului (examen
ORL). În plus, pacienţii trebuie supuşi unei tomografii computerizate (CT) a toracelui înaintea
tratamentului şi la fiecare 6 luni în timpul tratamentului. Înaintea şi la finalul tratamentului sau
atunci când este indicat din punct de vedere clinic, se recomandă efectuarea unor examinări
urologice şi ginecologice (pentru femei). Monitorizarea pentru non-CSC, descrisă mai sus,
trebuie să continue timp de până la 6 luni sau până la iniţierea altei terapii antineoplazice.
Rezultatele anormale trebuie tratate conform practicilor clinice curente.

Melanom primar, nou apărut – aceste cazuri pot fi tratate prin excizie şi nu necesită modificarea
tratamentului.

Alte afecţiuni maligne – datorită mecanismului de acţiune, vemurafenib poate determina
progresia afecţiunilor maligne asociate cu mutaţii RAS. Trebuie cântărite cu atenţie beneficiile şi
riscurile înainte de administrarea vemurafenib la pacienţii cu o afecţiune malignă anterioară sau
concomitentă asociată cu mutaţia genei RAS.

Afectare vizuală – uveită, irită şi ocluzie a venei retiniene la pacienţii trataţi cu vemurafenib.
Pacienţii trebuie monitorizaţi oftalmologic cu atenţie.

Pancreatită – au fost raportate cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu vemurafenib. În cazul
unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin evaluarea
amilazei şi a lipazei serice precum şi prin teste imagistice. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi
după reluarea tratamentului cu vemurafenib în urma unui episod de pancreatită.

Leziuni hepatice – S-au raportat cazuri de leziuni hepatice, inclusiv leziuni hepatice severe,
asociate tratamentului cu vemurafenib. Valorile enzimelor hepatice (transaminazele şi fosfataza
alcalină) şi ale bilirubinei trebuie măsurate înaintea iniţierii tratamentului şi monitorizate lunar în
timpul tratamentului, sau aşa cum este indicat din punct de vedere clinic. Valorile anormale ale
testelor de laborator trebuie corectate prin scăderea dozei, întreruperea tratamentului sau oprirea
tratamentului

Toxicitate renală – au fost raportate cazuri de toxicitate renală asociată tratamentului cu
vemurafenib, aceasta variind de la creşterea creatininei serice la nefrită interstiţială acută şi
necroză tubulară acută.

Valoarea creatininei serice trebuie măsurată înainte de începerea tratamentului şi monitorizată în
timpul tratamentului, aşa cum este indicat din punct de vedere clinic.

Fotosensibilitate – la pacienţii cărora li s-a administrat vemurafenib a fost raportată
fotosensibilitate uşoară până la severă. Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să evite expunerea la soare în
timpul tratamentului cu vemurafenib. În timpul tratamentului, atunci când sunt în aer liber,
pacienţii trebuie sfătuiţi să poarte haine protectoare şi să utilizeze creme cu factor de protecţie
mare împotriva razelor ultraviolete A (UVA)/ultraviolete B (UVB) şi balsam de buze (factor de
protecţie solară ≥ 30), pentru a fi protejaţi împotriva arsurilor solare. Pentru fotosensibilitate de
grad 2 (intolerabilă) sau mai mare, se recomandă modificarea dozei

VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
• Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic.
• Toxicitate semnificativă care impune întreruperea definitivă a tratamentului cu
vemurafenib.
• Decizia medicului sau a pacientului

VIII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului
se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie
desemnaţi.