L01XE23­-25 – DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM

Indicaţie: Melanomul malign

I. Indicaţii:
1. Dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este indicat în tratamentul pacienţilor
adulţi cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutaţia BRAF V600 prezentă.
2. Dabrafenib în asociere cu trametinib este indicat în tratamentul adjuvant al pacienţilor
adulţi cu melanom de stadiul III, cu mutaţie BRAF V600, după rezecţie completă.

II. Criterii de includere
I. Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani
II. A. Melanom malign avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat
histologic (pentru indicaţia de tratament paliativ, pentru stadii avansate de boală), sau
B. Melanom malign stadiul III (stabilit în urma tratamentului chirurgical), după rezecţia
completă a tuturor leziunilor existente (pentru indicaţia de tratament adjuvant, pentru
stadiile III de boală)
III. Prezenta mutaţiei BRAF V600 (pentru ambele indicaţii)
IV. Pacienţi cu determinări secundare cerebrale stabile din punct de vedere neurologic
(determinări secundare cerebrale asimptomatice la momentul iniţierii tratamentului cu
dabrafenib şi trametinib) – criteriu valabil doar pentru indicaţia de tratament paliativ,
pentru stadiile avansate de boală.

III. Criterii de excludere
• Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi
• Alăptarea
• Tratament anterior cu alţi inhibitori BRAF
• interval QTc > 480 ms (la latitudinea medicului curant)
• FEVS < 40% (la latitudinea medicului curant)

IV. Posologie
Doza recomandată de dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este de 150 mg (două
capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg).
Doza recomandată de trametinib, administrat în asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o dată pe
zi.
Tratamentul cu dabrafenib + trametinib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice
sau până când nu mai sunt tolerate de pacient pentru indicaţia de tratament paliativ, pentru stadii
avansate de boală.
Pentru indicaţia de tratament adjuvant, tratamentul va fi administrat pentru o perioadă de 12 luni
dacă nu apare recurenta (recidiva) de boală sau efecte secundare inacceptabile.
Doze omise
În cazul omiterii unei doze de dabrafenib, aceasta nu trebuie să fie administrată dacă intervalul
de timp până la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore.
Dacă este omisă o doză de trametinib, când dabrafenib este administrat în asociere cu
trametinib, se administrează doza de trametinib numai dacă mai sunt peste 12 ore până la
următoarea doză.

Mod de administrare
Capsulele de dabrafenib trebuie înghiţite întregi cu apă. Capsulele nu trebuie mestecate sau
deschise şi nici amestecate cu alimente sau lichide din cauza instabilităţii chimice a dabrafenib.
Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după
masă. Dacă pacientul vomită după administrarea dabrafenib, nu trebuie să ia doza din nou, ci
doza următoare programată.
Se recomandă ca dozele de dabrafenib să fie luate la aceleaşi ore în fiecare zi, cu un interval de
aproximativ 12 ore între doze. Când dabrafenib şi trametinib sunt administrate concomitent, doza
zilnică de trametinib trebuie administrată la aceeaşi oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineaţă, fie
cu doza de seară de dabrafenib.

Grupe speciale de pacienţi:
Copii şi adolescenţi – Siguranţa şi eficacitatea dabrafenib la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au
fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date clinice. Studiile pe animale tinere au indicat reacţii
adverse ale dabrafenib care nu au fost observate şi la animalele adulte. Nu există date disponibile
din trialurile clinice de înregistrare.

Pacienţi vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani).
Insuficienţă renală – Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
sau moderată. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă,
astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Dabrafenib trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă când este administrat în
monoterapie sau în asociere cu trametinib.

Insuficienţă hepatică – Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi
severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei.
Metabolizarea hepatică şi secreţia biliară constituie principalele căi de eliminare a dabrafenib şi a
metaboliţilor săi, astfel încât pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă pot prezenta
expunere crescută. Dabrafenib trebuie să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată şi severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib.

Pacienţi cu metastaze cerebrale – condiţia necesară pentru iniţierea tratamentului cu dabrafenib şi
trametinib la aceşti pacienţi este ca aceştia să fie asimptomatici din punct de vedere al
metastazelor cerebrale (fără manifestări neurologice, doza fixă de corticoterapie, fără nevoie de
tratament depletiv). Pacienţii trebuie să prezinte un interval de minim 4 săptămâni de stabilitate
din punct de vedere neurologic. Pot urma tratament cu anticonvulsivante dacă acesta a fost iniţiat
cu mai mult de 4 săptămâni anterior şi nu a mai prezentat stări convulsivante în ultimele 4
săptămâni.

Sarcina – Dabrafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru
mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul
tratamentului cu dabrafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potenţiale
pentru făt.

Asocierea cu alte medicamente:
• Interacţiunile medicamentoase sunt prezentate în RCP-ul produsului.

Modificarea dozei:
Reguli generale pentru modificări ale dozelor în funcţie de intensitatea evenimentelor
adverse – Grad (CTC-AE)* pentru dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu
trametinib:
– Grad 1 sau grad 2 (tolerabil) – Continuaţi şi monitorizaţi tratamentul conform indicaţiilor
clinice.
– Grad 2 (intolerabil) sau grad 3 – Întrerupeţi tratamentul până la gradul de toxicitate 0 – 1 şi
reduceţi cu un nivel doza la reluarea acestuia.
– Grad 4 – Opriţi definitiv sau întrerupeţi terapia până gradul de toxicitate ajunge la 0 – 1 şi
reduceţi doza cu un nivel la reluarea acestuia.

Reducerea dozei de dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib:
– Doza iniţială – 150 mg de două ori pe zi
– Prima reducere a dozei – 100 mg de două ori pe zi
– A doua reducere a dozei – 75 mg de două ori pe zi
– A treia reducere a dozei – 50 mg de două ori pe zi

Reducerea dozei de trametinib administrat în asociere cu dabrafenib:
– Doza iniţială – 2 mg o dată pe zi
– Prima reducere a dozei – 1.5 mg o dată pe zi
– A doua reducere a dozei – 1 mg o dată pe zi
– A treia reducere a dozei – 1 mg o dată pe zi

V. Monitorizarea tratamentului.

Evaluare pre-terapeutică:
• Evaluare clinică şi imagistică pentru demonstrarea stadiului de boală (inoperabil sau
metastatic, respectiv stadiul III de boală)
• Confirmarea histologică a diagnosticului
• Statusul mutant al BRAF V600
• Examen ORL (dacă medicul curant consideră necesar)
• Examen ginecologic şi urologic (dacă medicul curant consideră necesar)
• Evaluare cardiologică (datorită riscului de apariţie a insuficienţei ventriculare stângi, a
scăderii FEVS sau a evenimentelor trombo-embolice) (dacă medicul curant consideră
necesar)
• Evaluare biologică a cărei complexitate o stabileşte medicul curant de la caz la caz

Evaluare periodică:
a. Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la
tratament (la interval de 8 – 12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de
decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
b. Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistică pentru surprinderea precoce a unui
eventual al 2-lea cancer); în acelaşi scop, examen ginecologic şi urologic, la iniţierea
tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere
clinic.
c. Pacienţii trebuie monitorizaţi timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului,
deoarece o a 2-a neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât şi după oprirea terapiei.

VI. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI

Efecte secundare care impun întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului şi/sau
modificarea dozelor:
Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cu SCC) – soluţia terapeutică este excizia
dermatologică şi continuarea tratamentului cu dabrafenib cu/fără trametinib, fără ajustarea dozei.

Melanom primar, nou apărut – aceste cazuri pot fi tratate prin excizie şi nu necesită
modificarea tratamentului.
O altă neoplazie malignă/recurentă non-cutanată – pe parcursul tratamentului cu inhibitori
BRAF poate să apară o a 2-a neoplazie: leucemie mielomonocitară cronică sau SCC non-cutanat
al capului şi al gâtului; în timpul tratamentului cu dabrafenib în monoterapie pot să apară:
adenocarcinom pancreatic, adenocarcinom al căilor biliare; în timpul tratamentului cu dabrafenib
asociat cu trametinib pot să apară: cancer colorectal, cancer pancreatic. Datorită acestor riscuri
este necesară o evaluare atentă, periodică, prin examen ORL, examen CT al toracelui şi
abdomenului. Examen urologic sau ginecologic trebuie efectuate la iniţierea şi la finalizarea
tratamentului sau atunci când este indicat clinic. Diagnosticarea unei a 2-a neoplazii cu mutaţie
BRAF, impune întreruperea dabrafenib. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când
acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.

Hemoragie – evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore şi hemoragii
letale, au avut loc la pacienţii cărora li s-a administrat asocierea de dabrafenib cu trametinib.

Afectare vizuală – uveită, iridociclită şi irită la pacienţii trataţi cu dabrafenib în monoterapie şi în
asociere cu trametinib. Nu sunt necesare modificări ale dozei atâta timp cât terapiile locale
eficace pot controla inflamaţia oftalmică. Dacă uveita nu răspunde terapiei locale oftalmice, se
întrerupe administrarea dabrafenib până la rezolvarea inflamaţiei oftalmice, apoi se reia
administrarea dabrafenib la o doză redusă cu un nivel. Nu este necesară modificarea dozei de
trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib după stabilirea diagnosticului de
uveită.

Pirexie – a fost raportată febră în studiile clinice efectuate cu dabrafenib administrat în
monoterapie şi în asociere cu trametinib. Pacienţii cu evenimente febrile neinfecţioase grave au
răspuns bine la întreruperea dozei şi/sau scăderea dozei şi la tratamentul de susţinere. Nu este
necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.

Scădere FEVS/Insuficienţă ventriculară stângă – s-a raportat că dabrafenib în asociere cu
trametinib scade FEVS. Este un efect secundar cauzat de trametinib exclusiv. Nu este necesară
modificarea dozei de dabrafenib când acesta este administrat în asociere cu trametinib.

Insuficienţă renală – dacă creatinina este crescută, tratamentul cu dabrafenib trebuie să fie
întrerupt după caz. Dabrafenib nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală (creatinină > 1,5
x LSN), prin urmare, se recomandă prudenţă în acest context. Evenimente hepatice – se
recomandă ca pacienţilor care primesc tratamentul cu trametinib să li se monitorizeze funcţiile
hepatice la fiecare patru săptămâni timp de 6 luni după începerea tratamentului cu trametinib.

Boală pulmonară interstiţială (BPI)/Pneumonită – dacă este administrat în asociere cu
trametinib atunci tratamentul cu dabrafenib poate fi continuat la aceeaşi doză.

Erupţii cutanate tranzitorii – nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib sau trametinib.

Rabdomioliză – nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib.

Pancreatită – pancreatita a fost raportată la un procent mai mic de 1% din subiecţii trataţi cu
dabrafenib în monoterapie şi în asociere cu trametinib. În cazul unor dureri abdominale
inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin teste care să includă măsurarea
amilazei şi a lipazei serice. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după reluarea tratamentului cu
dabrafenib în urma unui episod de pancreatită.
Tromboză venoasă profundă (TVP)/Embolie pulmonară (EP) – dacă pacienţii prezintă
simptome ale emboliei pulmonare sau tromboză venoasă profundă (dispnee, durere toracică sau
umflare a braţelor sau picioarelor), trebuie să solicite imediat asistenţă medicală. Se va întrerupe
definitiv administrarea trametinib şi dabrafenib în cazul apariţiei emboliei pulmonare care poate
fi letală.
Criterii de întrerupere definitivă a tratamentului
1. Decesul pacientului
2. Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic.
3. Toxicitate semnificativă care impune întreruperea definitivă a tratamentului cu dabrafenib
asociat sau nu cu trametinib.
4. Decizia medicului sau a pacientului

VIII. Prescriptori
Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.
Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de
către medicii de familie desemnaţi.