L01XX27 – DCI ARSENICUM TRIOXIDUM

INDICAŢII: LEUCEMIE ACUTĂ PROMIELOCITARĂ (LAP)
CRITERII INCLUDERE ÎN TRATAMENT:
• inducerea remisiunii și consolidare la pacienții adulți care prezintă:
o leucemie acută promielocitară (LAP) cu risc scăzut până la intermediar, nou diagnosticată
(număr de leucocite ≤10 x 103/μl) în asociere cu acidul all-trans-retinoic (AATR)
o leucemie acută promielocitară (LAP) recurentă/refractară (tratamentul anterior trebuie să fi
inclus un retinoid și chimioterapie) caracterizată prin prezența translocației t (15;17) și / sau
prezența genei leucemiei promielocitare / receptorului-alfa al acidului retinoic (PML/RARalfa)
CONTRAINDICAŢII:
– Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
– Alăptare (arsenul se excretă în laptele uman; din cauza riscului de reacții adverse grave
determinate la sugari și la copii, alăptarea trebuie întreruptă înainte și pe parcursul întregii
perioade de administrare a medicamentului).
TRATAMENT
– Tratamentul se administrează sub supravegherea unui medic specializat în abordarea
terapeutică a leucemiilor acute și trebuie respectate proceduri speciale de monitorizare a bolilor
hematologice
Doze si mod de administrare:
a. Leucemie acută promielocitară (LAP) cu risc scăzut până la intermediar, nou
diagnosticată
 Schema tratamentului de inducție:
o intravenos, în doză de 0,15 mg/kg și zi, în fiecare zi, până la obținerea remisiunii
complete.
o dacă remisiunea completă nu apare după 60 de zile de tratament, tratamentul
trebuie întrerupt.
 Schema tratamentului de consolidare:
o intravenos, în doză de 0,15 mg/kg și zi, 5 zile pe săptămână.
o se continua timp de 4 săptămâni, cu 4 săptămâni de pauză, pentru un total de 4
cicluri.
b. Leucemie acută promielocitară (LAP) recurentă/refractară
 Schema tratamentului de inducție:
o intravenos, în doză fixă de 0,15 mg/kg și zi, în fiecare zi, până la obținerea
remisiunii complete (mai puțin de 5% blaști în măduva osoasă, fără prezența de
celule leucemice).
o dacă remisiunea completă nu apare după 50 de zile de tratament, tratamentul
trebuie întrerupt.
 Schema tratamentului de consolidare:
o trebuie să înceapă la 3-4 săptămâni după terminarea tratamentului de inducție
o intravenos, în doză de 0,15 mg/kg și zi, 25 de doze, administrate astfel: 5 zile pe
săptămână, urmate de 2 zile de pauză;
o tratamentul se va repeta timp de 5 săptămâni
 Mod de administrare:
o perfuzie intravenoasă cu durata de 1-2 ore; durata perfuziei poate fi mărită până la
4 ore în caz de reacții vasomotorii.
o nu este necesară montarea unui cateter venos central.
o pacienții trebuie internați la începutul tratamentului din caza simptomelor bolii și
pentru asigurarea unei supravegheri adecvate.
Amânarea, modificarea și reinițierea dozei
– tratamentul trebuie întrerupt temporar, înainte de termenul programat, în orice moment când
se observă o toxicitate de gradul 3 sau mai mare (conform Criteriilor Comune de Toxicitate ale
Institutului Național de Oncologie), care se consideră a fi posibil legată de tratamentul cu trioxid
de arsen
– tratamentul trebuie reluat numai după dispariția evenimentului toxic sau după revenirea la
starea inițială, dinainte de tulburarea care a determinat întreruperea; tratamentul trebuie reluat
cu 50% din doza zilnică anterioară.
– dacă evenimentul toxic nu reapare în decurs de 7 zile de la reînceperea tratamentului cu doza
redusă, doza zilnică poate fi crescută din nou la 100% din doza inițială.
– pacienților care prezintă o recurență a toxicității nu trebuie să li se mai administreze tratamentul.
MONITORIZARE DE LABORATOR:
 determinare:
o hemoleucograma
o probe hepatice
o probe renale
o glicemie
o electroliți
o coagulare
de cel puțin două ori pe săptămână și mai frecvent la pacienții instabili clinic, în timpul fazei de inducție și
cel puțin săptămânal în timpul fazei de consolidare.
ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII
 Sindromul de activare a leucocitelor (sindromul de diferențiere LAP; sindrom de acid retinoic):
• caracterizat prin febră, dispnee, creștere ponderală, infiltrate pulmonare și revărsate pericardice
și pleurale, cu sau fără leucocitoză
• de la apariția primelor semne care ar putea sugera prezența sindromului (febră inexplicabilă,
dispnee și/sau creștere ponderală, zgomote anormale la auscultația pulmonară sau anomalii
radiografice), tratamentul cu trioxid de arsen trebuie întrerupt temporar și trebuie administrate
imediat doze mari de corticosteroizi (dexametazonă, pe cale intravenoasă, 10 mg de două ori pe
zi), indiferent de numărul de leucocite; acest tratament trebuie continuat timp de cel puțin 3 zile
sau mai mult, până la reducerea semnelor și simptomelor; dacă se justifică/este necesar din
punct de vedere clinic, se recomandă, de asemenea, tratament diuretic concomitent
• imediat după remiterea semnelor și simptomelor, tratamentul poate fi reluat la 50% din doza
anterioară, în primele 7 zile; ulterior, în absența înrăutățirii toxicității anterioare, administrarea
trioxidlui de arsen poate fi reluată cu doza completă; în cazul reapariției simptomelor,
administrarea trebuie redusă la doza utilizată anterior.
• pentru a preveni apariția sindromului de diferențiere LAP în timpul tratamentului de inducție, se
poate administra prednison (0,5 mg/kg de greutate corporală și zi, pe tot parcursul tratamentului
de inducție), începând cu ziua 1 de administrare a trioxidului de arsen, până la sfârșitul terapiei
de inducție la pacienții cu LAP.
• nu se recomandă adăugarea chimioterapiei la tratamentul cu corticosteroizi – nu există
experiență în ceea ce privește administrarea combinată de corticosteroizi și chimioterapie în
sindromul de activare leucocitară determinat de trioxidul de arsen.
 Modificări ale electrocardiogramei (ECG)
• trioxidul de arsen poate determina prelungirea intervalului QT și bloc atrioventricular complet;
prelungirea intervalului QT poate duce la apariția unei aritmii ventriculare, potenţial fatală, de tip
torsada vârfurilor
• înainte de inițierea tratamentului cu trioxid de arsen:
o trebuie efectuat un ECG cu 12 derivații
o trebuie determinați electroliții serici (potasiu, calciu și magneziu) și creatinina serică;
o anomaliile electrolitice preexistente trebuie corectate
o dacă este posibil, trebuie întreruptă administrarea medicamentelor despre care se știe
că prelungesc intervalul QT.
o pacienții cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QTc sau factori de risc pentru
torsada vârfurilor trebuie supuși monitorizării cardiace continue (ECG).
o în caz de interval QTc mai mare de 500 milisecunde:
 dacă este disponibil, trebuie solicitat sfatul unui medic specialist înainte de a se
lua în considerare administrarea trioxidului de arsen
 trebuie adoptate măsuri de corectare
 QTc trebuie reevaluat prin efectuarea de ECG seriate
• în timpul tratamentului cu trioxid de arsen:
o concentrațiile de potasiu trebuie menținute la valori mai mari de 4 mEq/l
o concentrațiile de magneziu trebuie menținute la valori mai mari de 1,8 mg/dl.
o pacienții la care valoarea absolută a intervalului QT este > 500 milisecunde trebuie
reevaluați și trebuie luate măsuri imediate pentru corectarea eventualilor factori de
risc asociați; de asemenea, va fi evaluat raportul risc/beneficiu al continuării
tratamentului
• în cazul apariției sincopei, ritmului cardiac accelerat sau neregulat:
o pacientul trebuie internat și monitorizat continuu,
o trebuie evaluați electroliții serici,
o tratamentul cu trioxid de arsen trebuie oprit temporar, până când intervalul QTc
scade sub 460 milisecunde, anomaliile electrolitice sunt corectate și sincopa și ritmul
cardiac neregulat se remit.
o după recuperare, tratamentul trebuie reluat la 50% din doza anterioară zilnică; dacă
nu reapare prelungirea intervalului QTc în interval de 7 zile de la reînceperea
tratamentului cu doza redusă, tratamentul poate fi reluat cu o doză de 0,11 mg/kg
de greutate corporală și zi, pentru o a doua săptămână; doza zilnică poate fi crescută
din nou la 100% din doza inițială dacă nu apare nicio prelungire.
• în timpul tratamentului de inducție și de consolidare, electrocardiograma trebuie efectuată
de două ori pe săptămână, iar la pacienții instabili clinic mai frecvent.
 Hepatotoxicitatea
• s-au înregistrat reacţii hepatotoxice de gradul 3 sau 4 în timpul tratamentului de inducție sau
consolidare cu trioxid de arsen în asociere cu AATR; efectele toxice s-au remis la întreruperea
temporară fie a trioxidului de arsen, fie a AATR, fie a ambelor
• tratamentul cu trioxid de arsen trebuie întrerupt înainte de sfârșitul programat al terapiei, la
orice moment la care se observă hepatotoxicitate de gradul 3 sau mai mare (conform
Criteriilor comune privind toxicitatea ale Institutului Național pentru Cancer).
• imediat ce concentrațiile bilirubinei și/sau ale TGO, și/sau ale fosfatazei alcaline scad sub o
valoare mai mică decât un nivel de 4 ori mai crescut față de limita superioară a valorilor
normale, tratamentul cu trioxid de arsen trebuie reluat la un nivel de 50% din doza
anterioară, în timpul primelor 7 zile; ulterior, în absența înrăutățirii toxicității anterioare,
administrarea trioxidului de arsen trebuie reluată cu doza completă.
• în cazul reapariției hepatotoxicității, administrarea trioxidului de arsen trebuie oprită
definitiv.
 Hiperleucocitoza
• poate apărea în timpul tratamentului de inducție
• cazurile cu leucocitoză susţinută pot fi gestionate cu succes cu ajutorul tratamentului cu
hidroxiuree; administrarea hidroxiureei trebuie continuată la o anumită doză pentru a
menține numărul de leucocite în sânge ≤ 10 x 103/μl și ulterior redusă treptat.
Recomandare pentru inițierea administrării de hidroxiuree

 Apariția unei a doua patologii maligne
• trioxidul de arsen prezintă potențial carcinogen la om; pacienții trebuie monitorizați din
punct de vedere al apariției unei a doua patologii maligne.
 Encefalopatie
• la pacienți cu deficit de vitamina B1 a fost raportată encefalopatia Wernicke după
tratamentul cu trioxid de arsen; unele cazuri s-au remis în urma administrării de suplimente
cu vitamina B1.
• pacienții cu risc de deficit de vitamina B1 trebuie monitorizați îndeaproape pentru
depistarea semnelor și simptomelor de encefalopatie după inițierea tratamentului cu trioxid
de arsen
 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
• femeile aflate la vârsta fertilă şi bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în
timpul tratamentului cu trioxid de arsen
• trioxidul de arsen este embriotoxic și teratogen în studii la animale; dacă acest medicament
este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu
acest medicament, pacienta trebuie informată în legătură cu riscurile posibile pentru făt.
• arsenul se excretă în laptele uman; alăptarea trebuie întreruptă înainte și pe parcursul
întregii perioade de administrare a medicamentului
 Supradozaj
• în cazul apariției simptomelor sugestive de toxicitate acută gravă a arsenului (de exemplu:
convulsii, slăbiciune musculară și confuzie), trebuie oprit imediat tratamentul cu trioxid de
arsen și administrată terapie de chelare cu penicilamină în doză zilnică ≤1 g pe o durată ce
trebuie stabilită ținând cont de valorile arsenului urinar.
• la pacienții care nu pot lua medicamente pe cale orală, poate fi luată în considerare
administrarea intramusculară de dimercaprol, în doză de 3 mg/kg, la intervale de 4 ore până
la dispariția oricărui efect toxic care ar putea pune în pericol viața; ulterior, poate fi
administrată penicilamină în doză zilnică ≤1 g.
• în prezența unei coagulopatii, se recomandă administrarea orală a agentului chelator numit
succimer sau acid dimercaptosuccinic (DCI) 10 mg/kg sau 350 mg/m2
la intervale de 8 ore,
timp de 5 zile și apoi la intervale de 12 ore timp de 2 săptămâni.
• la pacienții cu supradozaj acut, sever cu arsen, trebuie luată în considerare dializa.
PRESCRIPTORI:
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.