L01XX42 – DCI PANOBINOSTATUM

I. INDICAŢIE:
• Mielomul Multiplu (MM)

II. CRITERII DE INCLUDERE
• În asociere cu bortezomib şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu
mielom multiplu recidivant şi/sau refractar, cărora li s-au administrat cel puţin două
scheme anterioare de tratament, incluzând bortezomib şi o substanţă imunomodulatoare.

III. CRITERII DE EXCLUDERE
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• Sarcina şi alăptarea.
• Infecţii active netratate

IV. TRATAMENT
Tratamentul cu panobinostat trebuie iniţiat sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu
experienţă în tratamentul bolilor hematologice.
Doze şi mod de administrare
Mod de administrare:
– pe cale orală, o dată pe zi, numai în zilele programate, la aceeaşi oră a zilei.
– capsulele trebuie înghiţite întregi, cu apă, cu sau fără alimente şi nu trebuie deschise,
sfărâmate sau mestecate.
– dacă se omite o doză, aceasta poate fi luată până la 12 ore de la ora programată pentru
administrarea dozei.
– dacă apar vărsături, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza
următoare uzuală prescrisă.
Doze recomandate:
• Panobinostat
– doza iniţială recomandată de panobinostat este de 20 mg, administrată oral, o dată pe zi,
în zilele 1, 3, 5, 8, 10 şi 12 ale unui ciclu de 21 zile.
– pacienţii trebuie trataţi iniţial timp de opt cicluri.
– la pacienţii care obţin beneficii clinice tratamentul se continuă cu alte opt cicluri
suplimentare
– durata totală a tratamentului este de până la 16 cicluri (48 săptămâni).
• Bortezomib
– doza recomandată de bortezomib este de 1,3 mg/m2
, administrată injectabil
• Dexametazona
– doza recomandată de dexametazonă este de 20 mg, administrată pe cale orală, după masă.
– Panobinostat este administrat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă, conform
Tabelelor 1 şi 2.
Trebuie consultate informaţiile privind prescrierea bortezomibului şi dexametazonei înainte de
începerea tratamentului combinat, indiferent dacă este necesară scăderea dozei sau nu.
Tabelul 1 Schema de dozare recomandată a panobinosat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă (ciclurile 1 –
8)

Tabelul 2 Schema de dozare recomandată a panobinostat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă (ciclurile 9
– 16)

Modificarea dozelor.
– Modificarea dozei şi/sau schemei de tratament se face în funcţie de tolerabilitatea individuală.
– Dacă este necesară scăderea dozei, doza de panobinostat trebuie scăzută treptat, cu câte
5 mg (şi anume, de la 20 mg la 15 mg sau de la 15 mg la 10 mg). Doza nu trebuie
scăzută sub 10 mg şi trebuie menţinută aceeaşi schemă de tratament (ciclu de tratament
cu durata de 3 săptămâni).
• Trombocitopenie
– Numărul trombocitelor trebuie monitorizat înaintea administrării fiecărei doze de
bortezomib, respectiv în zilele 1, 4, 8 şi 11 ale ciclurilor 1 – 8 (vezi Tabelul 1), şi în zilele
1 şi 8 ale ciclurilor 9 – 16 (vezi Tabelul 2).
– Dacă pacienţii prezintă trombocitopenie, pot fi necesare întreruperea temporară a
administrării panobinostatului şi scăderea dozei ulterioare (vezi Tabelul 3).
– La pacienţii cu un număr al trombocitelor de < 50 x 109
/l (complicată cu hemoragie) sau <
25 x 109
/l, tratamentul cu panobinostat trebuie întrerupt şi reluat la o doză scăzută atunci
când numărul trombocitelor revine la > 50 x 109
/l. Numărul de trombocite se
monitorizează de minimum două ori pe săptămână până ajunge la valori > 50 x 109
/l.
– Pot fi necesare transfuzii cu trombocite, dacă acest lucru este clinic indicat.
– Poate fi avută în vedere oprirea definitivă a tratamentului dacă trombocitopenia nu se
ameliorează în ciuda modificărilor tratamentului şi/sau dacă pacientul necesită transfuzii
repetate de trombocite.
– Suplimentar, poate fi avută în vedere ajustarea dozei de bortezomib.
Tabelul 3 Modificări recomandate ale dozei în cazul trombocitopeniei

• Toxicitate gastro-intestinală
– Toxicitatea gastro-intestinală este foarte frecventă la pacienţii trataţi cu panobinostat.
– Pacienţii care prezintă diaree şi greaţă sau vărsături pot necesita temporar întreruperea
administrării dozelor sau scăderea dozelor conform detaliilor din Tabelul 4.
– La primele semne de crampe abdominale, scaune moi sau la instalarea diareei, se
recomandă ca pacientului să i se administreze un medicament antidiareic (de exemplu
loperamidă).
– În cazul diareei de gradul 3 sau vărsături de gradul 3 sau 4, în ciuda administrării unui
medicament antiemetic, administrarea panobinostatului trebuie întreruptă temporar şi
reluată la o doză scăzută la revenirea la gradul 1.
– Antiemetice profilactice trebuie administrate la latitudinea medicului şi în conformitate cu
practica medicală locală.
Tabelul 4 Modificări recomandate ale dozelor în cazul toxicităţii gastro-intestinale

Neutropenie
– Neutropenia poate necesita scăderea temporară sau permanentă a dozei (Tabelul 5).
– În cazul neutropeniei de gradul 3 sau 4 trebuie avută în vedere utilizarea factorilor de
creştere (de exemplu G-CSF).
– Dacă neutropenia nu se ameliorează în ciuda modificărilor dozei şi/sau în ciuda adăugării
terapiei cu factor de stimulare a coloniilor granulocitare şi/sau în cazul infecţiilor
secundare severe, se poate avea în vedere întreruperea tratamentului.
Tabelul 5 Modificări recomandate ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei

• Insuficienţa hepatică
– Insuficienţa hepatică uşoară – administrarea panobinostatului trebuie să înceapă cu o doză
scăzută de 15 mg în timpul primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere creşterea
dozei de la 15 mg la 20 mg în funcţie de tolerabilitatea pacientului.
– Insuficienţa hepatică moderată – tratamentul cu panobinostat trebuie iniţiat la o doză
scăzută de 10 mg pe durata primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere o creştere
a dozei de la 10 mg la 15 mg în funcţie de gradul de tolerabilitate al fiecărui pacient;
frecvenţa monitorizării acestor pacienţi trebuie crescută pe durata tratamentului cu
panobinostat, mai ales în timpul perioadei de creşterea dozei.
– Panobinostat nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă din cauza
lipsei experienţei şi a datelor de siguranţă la această populaţie.
Tabelul 6 Modificări recomandate ale dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică

• Prelungirea intervalului QTc
– În cazul apariţiei unui interval QT lung anterior iniţierii tratamentului cu panobinostat
(QTcF > 480 msec la momentul iniţial), iniţierea tratamentului trebuie întârziată până
când valoarea medie QTcF predozare revine la < 480 msec; suplimentar, orice valori
anormale ale potasiului, magneziului sau fosforului plasmatic trebuie corectate înaintea
iniţierii terapiei cu panobinostat.
– În cazul apariţiei prelungirii intervalului QT în timpul tratamentului:
• Doza trebuie omisă dacă QTcF este > 480 msec sau peste 60 msec faţă de valoarea
iniţială.
• Dacă prelungirea intervalului QT este remediată într-o perioadă de 7 zile, se va relua
tratamentul la doza iniţială la prima apariţie sau la o doză scăzută dacă prelungirea
intervalului QT este recurentă.
• Dacă prelungirea intervalului QT nu este remediată într-o perioadă de 7 zile, tratamentul
trebuie întrerupt.
• Dacă orice valoare a intervalului QTcF este peste 500 msec, terapia cu panobinostat
trebuie oprită definitiv.
Alte reacţii adverse la medicament.
• Pentru pacienţii care prezintă reacţii adverse severe la medicament, altele decât
trombocitopenia, toxicitatea gastro-intestinală, neutropenia sau prelungirea intervalului
QTc, recomandarea este următoarea:
– recurenţa toxicităţii de gradul 2 CTC sau gradele 3 şi 4 CTC – se omite doza până la
revenirea la gradul < 1 CTC şi se reia tratamentul la o doză scăzută.
– recurenţa toxicităţii de gradul 3 sau 4 CTC – o scădere ulterioară a dozei poate fi avută în
vedere odată ce reacţia adversă s-a remediat şi a revenit la gradul < 1 CTC.
• Vârstnici
– La pacienţii cu vârsta de peste 75 ani, poate fi avută în vedere o ajustare a dozelor iniţiale
ale componentelor schemei combinate, în funcţie de starea generală a pacientului şi de
bolile concomitente:
o Tratamentul cu panobinostat poate fi început la o doză de 15 mg şi, dacă este
tolerat în primul ciclu, doza poate fi crescută la 20 mg în al doilea ciclu.
o Tratamentul cu bortezomib poate fi început la o doză de 1,3 mg/m2 o dată pe
săptămână, în zilele 1 şi 8, şi
o Tratamentul cu dexametazonă la doza de 20 mg în zilele 1 şi 8.
o Inhibitori potenţi ai CYP3A4
• La pacienţii care iau concomitent medicamente care sunt inhibitori potenţi ai CYP3A
şi/sau Pgp (ex: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicină,
posaconazol şi nefazodon), doza de panobinostat trebuie scăzută la 10 mg.
• Dacă este necesară administrarea continuă a unui inhibitor potent al CYP3A4, poate fi
avută în vedere o creştere a dozei de la 10 la 15 mg în cadrul ciclurilor ulterioare în
funcţie de tolerabilitatea pacientului.
• La pacienţii cu insuficienţă hepatică cărora li se administrează concomitent medicamente
care sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4, trebuie evitată administrarea tratamentului cu
panobinostat din cauza lipsei experienţei şi datelor de siguranţă la această grupă de
pacienţi.
• Nu trebuie începută administrarea inhibitorilor CYP3A la pacienţii cărora li s-a
administrat deja o doză scăzută de panobinostat din cauza reacţiilor adverse.
• Dacă nu se poate evita administrarea, pacienţii trebuie monitorizaţi atent şi poate fi avută
în vedere scăderea în continuare a dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului, după
cum este indicat clinic.
Monitorizarea tratamentului
• Hemoleucogramă
– Hemoleucogramă completă înainte de iniţierea tratamentului cu panobinostat; numărul
iniţial de trombocite trebuie să fie ≥ 100 x 109
/l, iar numărul absolut iniţial de neutrofile
(NAN) ≥ 1,0 x 109
/l.
– Hemoleucograma trebuie efectuată frecvent în timpul tratamentului, înainte de fiecare
injecţie cu bortezomib (în zilele 1, 4, 8 şi 11 ale ciclurilor 1 – 8 şi în zilele 1 şi 8 ale
ciclurilor 9 – 16), mai ales în cazurile de trombocitopenie.
– Anterior iniţierii oricărui ciclu de tratament cu panobinostat în combinaţie cu bortezomib
şi dexametazonă, numărul de trombocite trebuie să fie cel puţin ≥ 100 x 109
/l.
– Trebuie avută în vedere efectuarea unor hemoleucograme suplimentare în timpul
“perioadei de pauză” – de exemplu în zilele 15 şi/sau 18, mai ales la pacienţii > 65 ani şi la
pacienţii cu număr iniţial de trombocite situat sub 150 x 109
/l.
• EKG
– Deoarece panobinostat poate creşte intervalul QTc, trebuie efectuat un EKG înainte de
începerea tratamentului şi repetat periodic, înainte de fiecare ciclu de tratament.
– Valoarea QTcF trebuie să fie < 480 msec înainte de iniţierea tratamentului cu
panobinostat.
• Electroliţi
– Valorile electroliţilor, mai ales potasiu, magneziu şi fosfor, trebuie măsurate la momentul
iniţial şi monitorizate periodic conform indicaţiilor clinice, mai ales la pacienţii cu diaree.
– Valorile anormale trebuie corectate conform indicaţiilor clinice.
• Teste ale funcţiei hepatice
– Funcţia hepatică trebuie monitorizată anterior tratamentului şi, regulat, pe durata
tratamentului, conform indicaţiilor clinice, mai ales la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
• Teste ale funcţiei tiroidei
– Deoarece s-a raportat apariţia unui hipotiroidism uşor la pacienţii trataţi cu panobinostat +
bortezomib + dexametazonă, ce a necesitat uneori tratament, trebuie monitorizate funcţiile
glandei tiroide şi glandei hipofize prin măsurarea valorilor hormonale (ex: T4 liber şi
TSH), conform indicaţiilor clinice.
• Vârstnici
– Deoarece pacienţii cu vârsta peste 65 ani au prezentat o frecvenţă mai ridicată a anumitor
evenimente adverse şi întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse, se
recomandă monitorizarea mai frecventă a acestora, mai ales în cazurile de
trombocitopenie şi toxicitate gastrointestinală.

V. ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII
• Hemoragia
– Hemoragia a fost raportată la pacienţi în timpul tratamentului cu panobinostat, inclusiv
cazuri letale de hemoragie gastro-intestinală şi pulmonară.
– Atenţie la riscul crescut de apariţie a trombocitopeniei şi la posibilitatea apariţiei
hemoragiei, mai ales la pacienţii cu tulburări de coagulare sau la cei cărora li se
administrează terapie anticoagulantă.
• Infecţie
– La pacienţii cărora li s-a administrat panobinostat au fost raportate infecţii localizate şi
sistemice:
o infecţii bacteriene: pneumonie,
o infecţii fungice invazive: aspergiloza sau candidoza,
o infecţii virale: hepatită B; herpes simplex, unele severe ce au dus la apariţia sepsisului
sau la insuficienţă organică sau multiorganică cu rezultate letale.
– Tratamentul cu panobinostat nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infecţii active.
– Infecţiile existente trebuie tratate anterior iniţierii terapiei.
– În timpul tratamentului cu panobinostat, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se
identifica semnele şi simptomele infecţiilor; dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie,
trebuie instituit prompt un tratament adecvat antiinfecţios şi trebuie avute în vedere
întreruperea sau oprirea definitivă a tratamentului cu panobinostat.
– Dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie fungică sistemică invazivă, administrarea
panobinostat trebuie întreruptă şi trebuie instituit tratament antifungic adecvat.
• Femei aflate la vârstă fertilă
– Femeile aflate la vârstă fertilă care utilizează panobinostat în combinaţie cu bortezomib şi
dexametazonă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente timp de trei luni
de la întreruperea tratamentului.
– Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze în mod suplimentar o
metodă contraceptivă de tip barieră.
• Sarcina
– Datorită modului de acţiune citostatic/citotoxic al panobinostatului, riscul potenţial la făt
este ridicat.
– Panobinostat trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiile anticipate depăşesc
posibilele riscuri pentru făt.
– Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în
timpul administrării medicamentului, pacienta trebuie informată cu privire la posibilul risc
la adresa fătului.

VI. REACŢII ADVERSE
– Infecţii: pneumonie; infecţii ale căilor respiratorii superioare; infecţii virale; candidoză;
sepsis
– Tulburări hematologice şi limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie
– Tulburări ale sistemului nervos: ameţeli; cefalee
– Tulburări cardio-vasculare: bradicardie, tahicardie, fibrilaţie atrială, hipo/hipertensiune
arterială
– Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: tuse; dispnee
– Tulburări gastro-intestinale: diaree; greaţă; vărsături; dureri abdominale; dispepsie
– Tulburări metabolice şi de nutriţie: inapetenţă, hipofosfatemie, hiponatremie,
hipokaliemie
– Tulburări psihice: insomnie
– Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; astenie; pirexie;
edem periferic

VII. PRESCRIPTORI:
Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.