L047E – DCI TRIPTORELINUM

A. PUBERTATE PRECOCE

Pubertatea precoce se definește prin apariţia semnelor de dezvoltare pubertară la o vârstă mai mică cu 2
DS decât vârsta medie de intrare în pubertate; semnele clinice sugestive pentru debutul pubertar sunt:
stadiul B2 (Tanner) la fete, stadiul G2 (testiculi cu dimensiuni mai mari de 2,5 cm diametru longitudinal)
la băieţi şi/sau apariţia pilozităţii puboaxilare P2 la ambele sexe.
Deşi la o privire superficială instalarea precoce a pubertăţii nu pare a avea impacte majore asupra stării de
sănătate, instalarea precoce a pubertăţii se asociază cu o talie finală adultă mică, cu un impact psihologic
negativ asupra fetiţelor menstruate la vârste mici şi, se pare, cu un risc mai mare de dezvoltare a
neoplasmului mamar.

Pubertatea precoce se însoţeşte de o accelerare a vitezei de creştere (caracteristică pubertară), dar de
închiderea prematură a cartilajelor de creştere, astfel încât talia adultă finală va fi mai mică decât talia
ţintă genetic. O serie de studii observaţionale au descris o talie medie de 152 cm în cazul fetelor şi de 156
cm în cazul băieţilor cu pubertate precoce, ceea ce corespunde unei diferenţe de înălţime faţă de media
populaţională de 10 cm în cazul sexului feminin şi de 20 cm în cazul sexului masculin (Bar şi colab 1995,
Kauli şi colab., 1997).

Pubertatea precoce adevărată se defineşte ca fiind apariţia semnelor de dezvoltare pubertară ca urmare
a activării gonadostatului hipotalamic, cu creşterea eliberării pulsatile de GnRH (“gonadotropin releasing
hormon”) şi consecutiv creşterea secreţiei de LH şi FSH.

La sexul feminin cea mai frecventă este pubertatea precoce adevărată idiopatică, a cărei etiologie este
necunoscută; în cazul băieţilor pubertatea precoce adevărată se datorează mai ales unor cauze tumorale
hipotalamo-hipofizare.
Tratamentul de elecţie al pubertăţii precoce adevărate este cu superagonişti de GnRH, care determină
scăderea eliberării pulsatile hipofizare de LH şi FSH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru
GnRH.

Tratamentul se adresează îndeosebi pubertăţii precoce adevărate idiopatice, dar şi pubertăţii precoce
adevărate secundare pseudopubertăţii precoce din sindroamele adrenogenitale congenitale. De asemeni se
adresează şi pubertăţii precoce datorate hamartomului de tuber cinereum (anomalie congenitală SNC),
precum şi pubertăţilor precoce determinate de cauze organice cerebrale, numai dacă după rezolvarea
etiologică procesul de maturizare precoce persistă.

Eficienţa tratamentului asupra vitezei de creştere, a maturizării osoase (apreciate prin radiografia de carp
mână nondominantă) şi asupra taliei finale este cu atât mai mare cu cât tratamentul este iniţiat mai rapid.
I. Criterii de includere în tratamentul cu triptorelin

1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu triptorelin
A. Pacientul prezintă diagnostic clinic şi paraclinic de pubertate precoce adevărată idiopatică stabilit
astfel:

a) Criterii clinice:
a1. vârsta mai mică de 8 ani la sexul feminin şi 9 ani la sexul masculin;
– accelerarea vitezei de creştere (> 6 cm/an) remarcată de părinţi sau de medicul pediatru ori
medicul de familie;
– progresia rapidă (în mai puţin de 6 luni) de la un stadiu pubertar la altul;
– apariţia semnelor clinice de debut pubertar: telarha la sexul feminin/creşterea dimensiunilor
testiculilor (diametru longitudinal peste 2,5 cm sau volum testicular peste 3 – 4 ml)/adrenarha la
ambele sexe;
– talie superioară vârstei cronologice.
a2. pubertatea precoce idiopatică centrală cu debut de graniţă (vârsta 8 – 9 ani la sexul feminin şi
respectiv 9 – 10 ani la sexul masculin) beneficiază de tratament dacă (este suficient un singur criteriu):
– au vârsta osoasă ≤ 12 ani şi talia adultă predictată < 2 DS faţă de talia lor ţintă genetic;
sau
– asociază progresia rapidă a semnelor de pubertate (un stadiu de dezvoltare pubertară în 6 luni);
sau
– asociază patologie neuropsihică;
sau
– se estimează dezvoltarea de complicații/comorbidități la vârsta adultă

b) Criterii paraclinice:
– vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an;
– test la superagonist de GnRH solubil (triptorelin solubil) sugestiv pentru un debut pubertar
adevărat (LH la 4 ore de la administrare triptorelin solubil 100 µg/m2
sc ≥ 5 ± 0,5 mUI/ml, E2 la
24 ore de la administrarea triptorelin solubil ≥ 70 ± 10 pg/ml)
– volum uterin apreciat prin ecografia utero-ovariană ≥ 1,8 ml şi/sau identificarea ecografică a
endometrului diferenţiat;
– aspect al ovarelor la ecografia utero-ovariană sugestiv pentru debutul pubertar (ovare simetrice,
volum mediu ovarian ≥ 1,9 ml şi aspect multifolicular al ovarelor);
– dacă determinările serice hormonale bazale evidenţiază LH ≥ 1 mUI/ml şi/sau estradiol ≥ 30
pg/ml*) nu se mai impune efectuarea testului la triptorelin solubil (*) o valoare a estradiolului ≥
30 pg/ml cu valori supresate ale gonadotropilor sugerează pubertate precoce periferică care se va
evalua suplimentar şi care nu beneficiază per primam de terapie cu superagonişti de GnRH).
N.B. Dintre criteriile paraclinice cea mai mare pondere diagnostică o are profilul hormonal.

B. Sunt excluşi de la tratamentul cu triptorelin pacienţii care prezintă pubertate precoce adevărată de
cauză tumorală, înainte de rezolvarea etiologică sau pacienţii cu pseudopubertate precoce; fac excepţie
pacienţii care dezvoltă pubertate precoce adevărată secundar activităţii gonadice independente, caz în care
se va asocia terapia cu triptorelin la terapia specifică a pseudopubertăţii precoce adevărate. De asemeni se
exclud pacienţii a căror vârstă osoasă depăşeşte 12,5 – 13 ani la momentul diagnosticării.

2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu triptorelin
(evaluări nu mai vechi de 3 luni):
Caracteristici clinice de pubertate precoce, certificate de:
a. vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an
b. niveluri plasmatice crescute de LH, FSH, estradiol/testosteron plasmatic bazal sau după stimulare
cu Triptorelin solubil
c. aspect ecografic pelvin sugestiv pentru debutul pubertar (sex feminin).
3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului
pentru iniţierea tratamentului cu triptorelin:
– Biochimie generală: glicemie, transaminaze, uree, creatinină
– Dozări hormonale: explorarea funcţiei tiroidiene, suprarenale sau hipofizare atunci când contextul
clinic o impune.
– Imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale.

II. Criterii de prioritizare pentru protocolul de tratament cu triptorelin la pacienţii cu pubertate
precoce adevărată

Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de:

A. Criterii clinice:
– vârstă – cu cât vârsta este mai mică şi tratamentul este mai precoce, cu atât eficienţa este mai mare,
câştigul taliei finale fiind mai important;
– gradul de progresie a maturizării – se vor trata de elecţie copiii care trec dintr-un stadiu pubertar în
următorul în mai puţin de 3 luni;
– gradul dezvoltării pubertare Tanner;
– talia estimată – cu cât aceasta este mai redusă, indicaţia de tratament este mai puternică.

B. Criterii paraclinice:
– nivele de FSH, LH estradiol plasmatic/testosteron plasmatic bazale sugestive pentru debut
pubertar sau răspuns amplu la testele de stimulare cu triptorelin solubil;
– diferenţierea endometrului la ecografia utero-ovariană
– avans rapid al vârstei osoase.

III. Schema terapeutică a pacientului cu pubertate precoce adevărată în tratament cu triptorelin
Terapia cu Triptorelin se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Protocolul
terapeutic cu Triptorelin.
Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform
ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze aparţinătorii asupra eficacităţii, a reacţiilor
adverse şi a vizitelor periodice pentru administrarea şi monitorizarea tratamentului. Tratamentul se
iniţiază şi se controlează doar în centrele specializate în tratarea şi monitorizarea acestei afecţiuni.
Preparatul de 3,75 mg se va administra intramuscular profund la intervale de 26 – 28 zile în dozele
menţionate în prospect (medicul evaluator va dispune manipularea dozelor nu doar în funcţie de greutate,
ci şi de supresibilitatea axului gonadotrop-gonadal).
Preparatul de 11.25 mg se va utiliza la copiii cu greutatea peste 20 kg si se va administra intramuscular
profund la 3 luni.

IV. Criteriile de evaluare a eficacităţii terapeutice urmărite în monitorizarea pacienţilor din
protocolul terapeutic cu triptorelin

Evaluările şi reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor vor fi efectuate de un medic în specialitatea
endocrinologie dintr-o unitate sanitara cu paturi numit mai jos medic evaluator.

1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):
La interval de 6 luni

2. Criterii de eficacitate terapeutică:

A. Criterii de control terapeutic optim:
– Simptomatologie şi semne clinice controlate: încetinirea vitezei de creştere, stagnarea sau chiar
regresia semnelor pubertare
– Încetinirea procesului de maturizare osoasă
– LH şi estradiol/testosteron plasmatic bazale în limite prepubertare
– Aspect involuat la ecografia utero-ovariană
– Îmbunătăţirea prognosticului de creştere

B. Criterii de control terapeutic satisfăcător:
– Simptomatologie şi semne clinice controlate
– LH, FSH şi estradiol/testosteron plasmatic bazale – valori prepubertare
– Aspect involuat la ecografia utero-ovariană
– Menţinerea prognosticului de creştere nefavorabil

3. Criterii de ineficienţă terapeutică (necesită reevaluarea frecvenţei de administrare):
– Simptomatologie evolutivă
– Avansarea vârstei osoase
– Valori ale FSH, LH şi estradiol/testosteron plasmatic în limite pubertare
– Prognostic de creştere nefavorabil

4. Procedura de monitorizare a terapiei:
a. Iniţierea terapiei cu triptorelin se va face pentru 6 luni de tratament.
b. După 6 luni pacientul revine la evaluator pentru aprecierea eficacităţii şi monitorizare şi ciclul se
repetă.
c. Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu triptorelin
sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va decide întreruperea terapiei.
Decizia de întrerupere a terapiei va fi adusă şi la cunoştinţa medicilor care au continuat
prescrierea, după caz.

5. Evaluarea rezultatului terapeutic la 6 luni şi decizia de a continua sau opri acest tratament se va
face cu ajutorul parametrilor de evaluare obligatorii. Reavizarea terapiei pentru următoarele 6 luni se va
face în condiţiile criteriilor de eficacitate terapeutică A sau B.

V. Criteriile de excludere (întrerupere) a tratamentului cu triptorelin al pacienţilor cu pubertate
precoce (este suficient un singur criteriu)
– Pacienţi care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică A sau B;
– Apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor la tratamentul cu triptorelin documentate;
– Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare;
– Atingerea unei vârste apropiate de vârsta medie la care se produce un debut pubertar normal.

N.B.: Întreruperea terapiei cu Triptorelin înainte de atingerea vârstei osoase de parametri pubertari (12
ani) atrage după sine evoluţia rapidă spre sudarea cartilajelor de creştere cu pierderi semnificative ale
taliei finale.

VI. Prescriptori
Iniţierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea endocrinologie; continuarea terapiei se
poate face şi de către medicul de familie, în dozele şi durata indicată de specialist în scrisoarea medicală.
B. ENDOMETRIOZA
Endometrioza se defineşte prin prezenţa unui ţesut asemănător endometrului (mucoasei uterine) în afara
localizării sale normale, cel mai adesea în trompele uterine, ovare sau la nivelul ţesuturilor pelvine.
Endometrioza afectează cu precădere femeile cu vârste între 25 şi 40 ani şi reprezintă una dintre cele mai
frecvente cauze ale infertilităţii (30 – 40% dintre pacientele cu endometrioză sunt sterile).
Endometrioza poate fi clasificată în funcţie de severitate, în mai multe stadii (conform American Fertility
Society AFS):
– Stadiul I – Endometrioza minoră
– Stadiul II – Endometrioza uşoară
– Stadiul III – Endometrioza moderată
– Stadiul IV – Endometrioza severă

Tratamentul medical al endometriozei se poate realiza cu analogi agonişti de GnRH, de tipul
triptorelinei, care determină stoparea eliberării pulsatile a FSH şi LH prin desensibilizarea receptorilor
hipofizari pentru GnRH şi intrarea în repaus a ţesutului endometriozic.
I. Criterii de includere în tratamentul cu triptorelină
Criterii clinice
În timpul menstruaţiei:
– flux menstrual abundent (menoragie)
– menstruaţie care durează mai mult de 8 zile
– dismenoree (menstruaţie dureroasă) – durerea survine în general în a doua zi a menstruaţiei, apoi
se agravează în mod progresiv. Crampele menstruale pot începe înainte de menstruaţie, persistă
mai multe zile şi pot fi asociate cu dureri de spate sau cu dureri abdominale.
Alte simptome survin mai rar şi apar de obicei în preajma ovulaţiei (uneori fără nicio legătură cu ciclul
menstrual):
– sângerări în afara menstruaţiei
– dureri declanşate de schimbare poziţiei
– dureri ale membrelor inferioare sau la nivelul vezicii
– dureri în timpul actului sexual (dispareunie)
– probleme urinare
Apariţia durerilor, repetabilitatea şi caracterul lor progresiv sunt indicii ce pot duce spre diagnosticul de
endometrioză.
Criterii paraclinice
Examinarea ultrasonografica transvaginala și/sau RMN-ul cu protocol de endometrioza evidențiaza
leziuni sugestive de endometrioza.
Laparoscopia cu biopsie nu este obligatorie pentru stabilirea diagnosticului de endometrioză,
investigatiile imagistice menționate și examenul clinic pot stabili diagnosticul.
II. Schema de tratament cu triptorelină
Doza recomandată este de 3,75 mg triptorelin i.m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), numai după o atentă
pregătire a injecţiei, fără nici o pierdere de lichid (efectuat strict conform modului de administrare).
Tratamentul trebuie să înceapă în primele 5 zile ale ciclului.
Administrarea dozei de 11.25 mg ca si tratament poate fi o optiune, iar tratamentul trebuie administrat
pentru o perioada de cel puţin 3 luni dar fără a depăşi 6 luni ( se administreaza deci o fiola i.m., maximum
doua fiole, a doua la 3 luni de la prima administrare).
Durata tratamentului: aceasta depinde de gravitatea iniţială a endometriozei şi de evoluţia sub tratament a
manifestărilor sale clinice (funcţionale şi anatomice). Tratamentul cu triptorelină în endometrioză poate
fi urmat 3 luni până la maxim 6 luni având în vedere reacțiile adverse ale tratamentului. Nu este indicat
să se înceapă un al doilea tratament cu triptorelin sau cu alţi analogi GNRH. Dacă medicul curant constată
apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu triptorelină sau lipsa de complianţă a pacienţilor la
terapie, va decide întreruperea terapiei.
III. Prescriptori
Medici din specialitatea obstetrică ginecologie.”