L04AA26 – LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC – AGENȚI BIOLOGICI: BELIMUMABUM**1

I. INTRODUCERE
I.1. Definiția afecțiunii. Lupusul eritematos sistemic (LES), boală cronică reumatică caracterizată prin
manifestări clinice polimorfe, care afectează aproape toate organele și țesuturile, secundar pierderii
pasagere a toleranței la „self ” și producerii de autoanticorpi, este etichetată ca prototip al bolilor
autoimune. Dintre autoanticorpii care caracterizează boala, anticorpii antinucleari și anticorpii antifosfolipidici sunt cei mai reprezentativi, leziunile celulare și tisulare fiind produse prin variate mecanisme
mediate imunologic. Etiologia bolii nu este cunoscută în totalitate. Interacțiunea dintre factorii de mediu
(radiațiile ultraviolete, virusurile, superantigenele bacteriene, medicamentele) cu factorii hormonali
(nivele crescute ale estrogenilor, nivele scăzute ale testosteronului și metaboliților intermediari) și
factorii imunologici (creșterea apoptozei ca sursă de antigene nucleare, scăderea eliminării celulelor
apoptotice, deficiența înnăscută sau dobândită a unor fracțiuni de complement cum este C1q), pe un
teren genetic predispozant, reprezentat de anumite gene ale complexului major de histocompatibilitate
(CMH) de clasa a II-a (HLA DR, HLA DQ, HLA DP) și clasa a III-a (C2, C4), induce prin activarea și
supraviețuirea limfocitelor B autoanticorpi specifici responsabili de leziunile celulare și tisulare
caracteristice bolii.
I.2. Prognostic terapeutic. Tratamentul în LES a contribuit la o creștere importantă a ratei de
supraviețuire a pacienților cu această suferință și, în plus, cauzele de deces s-au modificat major. Astfel,
dacă în absența tratamentului, majoritatea pacienților decedau din cauza activității bolii, actualmente,
sub tratament, decesele sunt cauzate de evenimente cardiovasculare, infecții sau neoplazii. Totuși, în
ciuda tratamentului standard, rata de mortalitate a pacienților cu LES rămâne crescută, fiind de
aproximativ 4,6 ori mai mare față de populația generală. În plus, remisiunea durabilă în LES este atinsă la
un număr limitat de pacienți, pe când o proporție crescută de pacienți (55-70%) continuă să prezinte o
activitate a bolii cu o rată anuală a puseelor de activitate de aproximativ 1,2/pacient/an. Persistența
activității bolii, prezentarea ca boală cronică cu pusee de activitate sau boală recurentă și corticoterapia
prelungită sunt factori predictivi majori ai leziunilor tisulare sau de organ care ulterior determină
acumulare suplimentară a altor leziuni tisulare, implicate nu numai în creșterea morbidității și
mortalității, dar și în productivitate scăzută, alterarea calității vieții și costuri medicale directe crescute.
Astfel, noi tratamente sunt necesare pentru pacienții cu LES pentru a induce o remisiune prelungită,
scăderea dozelor necesare de glucocorticoizi, reducerea frecvenței puseelor de activitate a bolii și pentru
a reduce acumularea leziunilor structurale care determină leziuni definitive de organ și insuficiențe pluriviscerale.
I.3. Diagnosticul LES. Medicul de specialitate stabilește diagnosticul cert de LES. Pentru eligibilitatea
terapiei biologice, diagnosticul va trebui să îndeplinească și criteriile de clasificare SLICC („Systemic Lupus
International Collaborating Clinics”) din 2012, prezentate în Tabelul 1. De menționat faptul că aceste
criterii sunt cumulative și nu necesită să fie prezente simultan. Îndeplinirea criteriilor de clasificare SLICC
necesită:
a) fie îndeplinirea a cel puțin 4 criterii SLICC (cu cel puțin 1 criteriu clinic și cel puțin 1 criteriu
imunologic),
b) fie documentarea nefritei lupice prin biopsie renală la un pacient cu anticorpi antinucleari (ANA)
sau anticorpi anti-ANDdc pozitivi.
Tabel 1. Criteriile de clasificare SLICC pentru LES

ameliorată în ortostatism) pentru mai mult de o zi SAU lichid pericardic
SAU frecătură pericardică SAU pericardită pe electrocardiogramă (în
absența altor cauze cum sunt infecțiile, uremia, sindromul Dressler).
7. afectare renală: raport proteine-creatinină în urină (SAU proteinurie pe
24 de ore) reprezentând 500 mg/24 ore SAU cilindri hematici.
8. afectare neurologică: crize epileptice, psihoză, mononevrita multiplex
(în absența altor cauze cum sunt vasculita primară), mielita, neuropatii
periferice sau craniene (în absența altor cauze cunoscute cum sunt
vasculitele primare, infecțiile, diabetul zaharat), stări confuzionale acute
(în absența altor cauze cunoscute incluzând toxice/metabolice, uremia,
medicamentele).
9. anemia hemolitică
10. leucopenia (< 4000/mm3 cel puțin o dată, în absența altor cauze cum
sunt sindromul Felty, medicamente, hipertensiunea portală) SAU
limfopenia (< 1000/mm3 cel puțin o dată, în absența altor cauze cum sunt
glucocorticoizii, medicamentele, infecțiile).
11. trombocitopenia (< 100000/mm3 cel puțin o dată, în absența altor
cauze cum sunt medicamentele, hipertensiunea portală, purpura
trombotică trombocitopenică).

ANA – anticorpi antinucleari; ADNdc – acid dezoxiribonucleic dublu catenar; ELISA – enzyme-linked immunosorbent assay: LES – lupus
eritematos sistemic; SLICC – Systemic Lupus International Collaborating Clinics.
II. MANAGEMENTUL LES
Tratamentul LES, evaluarea activității bolii, criterii de includere/excludere și schema terapeutică pentru
tratamentul cu belimumab.
II.1. Tratamentul LES. Tratamentul pacienților cu LES implică terapia puseelor de boală, cu realizarea pe
cât posibil a celui mai scăzut nivel de activitate a bolii și astfel prevenirea leziunilor de organ; în plus,
reducerea toxicității medicamentelor utilizate în tratamentul bolii este foarte importantă. Tratamentul
LES este individualizat în funcție de forma clinică de boală, de nivelul de activitate a suferinței, de
prezența leziunilor de organ, de asocierea comorbidităților și complicațiilor legate de boală și de
tratament. Tratamentul LES implică măsuri generale și terapii medicamentoase. Pentru pacientii
pediatrici cu LES diagnosticul si evaluarea bolii, recomandarile de tratament, dozele si schemele
terapeutice vor fi adaptate acestei categorii de pacienti; interpretarea testelor de laborator va tine cont
de valorile normale ajustate functie de varsta.
II.1.1. Măsuri generale:
– evitarea expunerii la radiații ultraviolete, folosirea cremelor cu factor de protecție solară
de peste 30;
– evitarea creșterii fotosensibilității prin alimente sau medicamente (sulfamide,
tetracicline, chinolone);
– dietă echilibrată cu restricții adaptate terapiei sau perturbărilor metabolice (hiposodată,
hipolipemiantă, hipoglucidică etc.);
– prevenirea aterosclerozei precoce: controlul tensiunii arteriale (ținta < 130/80 mmHg), a
hiperlipidemiei (ținta LDL-colesterol < 100 mg/dL), renunțarea la fumat;
– prevenirea osteoporozei: supliment calciu 1 g/zi oral, vitamina D 1000 UI/zi oral,
utilizarea dozei minime eficiente de glucocorticoizi (de preferat ≤ 5 mg echivalent
prednison/zi) sau renunțarea la corticoterapie oricând este posibil, administrarea de
bifosfonați când doza de glucocorticoizi depășește 20 mg/zi echivalent prednison pentru
mai mult de 3 luni;
– prevenirea infecțiilor: profilaxia endocarditei bacteriene la pacienții cu vegetații,
profilaxia infecției cu Pneumocystis jirovecii la pacienții in tratament cu ciclofosfamidă
sau glucocorticoizi > 20 mg/zi echivalent prednison;
– imunizarea: se indica vaccinarea anti-HPV (paciente < 26 ani), vaccinare antigripală și
anti-hepatită B (mai ales dacă se află în grupa de risc) și vaccinare antipneumococică
(pacienții cu LES sunt în grupa de risc din cauza hiposplenismului funcțional și deficitului
de complement); este contraindicată la acești pacienți imunizarea cu vaccinuri vii;
– sarcina este contraindicată în perioada de activitate a bolii, recomandându-se un minim
de 6 luni de remisiune sau boală minim reziduală până la concepție;
– prevenirea progresiei către insuficiență renală a pacienților cu sindrom nefritic prin
controlul tensiunii arteriale, prin utilizarea inhibitorilor de enzimă de conversie sau a
blocanților de angiotensină;
– screening pentru neoplazii: col uterin, pulmonar, hematologic, sân, colon etc.
II.1.2. Terapie farmacologică
a) Terapii medicamentoase standard utilizate în tratamentul LES:
– glucocorticoizii reprezintă piatra de temelie în tratamentul LES. Efectul rapid este util în
controlul simptomelor, dar și în reducerea inflamației. Se administrează de obicei oral în doze
mici (0,25 mg/kg corp echivalent prednison), medii (0,5 mg/kg corp echivalent prednison) sau
mari (1-2 mg/kg corp echivalent prednison, maxim 60 mg/zi la pacientii pediatrici) în funcție de
afectarea de organ. În formele severe se poate utiliza și pulsterapia intravenoasă cu
metilprednisolon, de obicei 1 g/zi timp de 3 zile consecutive. După controlul activității bolii,
dozele orale se scad progresiv, cu aproximativ 10% din doza săptămânală, astfel dozele mediimari se recomandă să fie scăzute după cel puțin 4-6 săptămâni. Deși dezideratul ar trebui să fie
reprezentat de renunțarea completă la glucocorticoizi, acest lucru nu este întotdeauna posibil,
pacienții rămânând pe doze de 5-10 mg/zi prednison sau echivalent, cu riscul de a asocia noi
comorbidități: osteoporoză, hipertensiune arterială, dislipidemie, ateroscleroză, cataractă,
glaucom. O atentie particulara trebuie acordata riscului de reactii adverse dupa corticoterapie
la pacientii cu LES pediatric, inclusiv in perspectiva afectarii ireversibile a procesului de crestere,
astfel incat vor fi in mod sistematic recomandate dozele si duratele de tratament cele mai mici
posibil.
– imunomodulatoarele:
– antimalaricele de sinteză sunt utilizate în LES de peste 50 ani, fiind indicate pentru
afectarea de tip cutanat, articular, serozitic sau pentru controlul fatigabilității și al
manifestărilor constituționale, iar în momentul de față reprezintă terapia standard
utilizată pentru scăderea riscului de reactivare a bolii. De asemenea, antimalaricele de
sinteză reduc riscul de apariție a diabetului zaharat, au efecte antiagregante plachetare,
hipolipemiante, ameliorează simptomatologia de tip sicca, permit reducerea dozelor de
glucocorticoizi, limitează acumularea de leziuni ireversibile și cresc supraviețuirea. Cel
mai utilizat preparat este hidroxiclorochina în doză de 200-400 mg/zi (5-7 mg/kg corp)
oral. Pentru pacientii pediatrici cu LES doza nu va depasi 5mg/kg corp/zi, de obicei pana
la maximum 200 mg/zi. Efectul se instalează după aproximativ 6-12 săptămâni, devenind
maxim la 6 luni. Se impune monitorizare oftalmologică la fiecare 6 luni din cauza riscului
de leziuni retiniene ireversibile. Alte efecte adverse sunt reprezentate de: pigmentări
cutanate, neuropatii periferice, intoleranța digestivă ș.a. (conform rezumatului
caracteristicilor produsului).
– dapsona (utilizata doar la adulti) în doză de 100-200 mg/zi oral este utilă în afectarea
cutanată, mai ales de tip lupus bulos.
– imunosupresoarele sunt indicate în formele severe de boală, cu risc vital din punct de vedere al
afectării de organ, permițând reducerea activității puseului de boală cu reducerea indexului de
leziuni tisulare și scăderea dozelor de glucocorticoizi în formele cortico-dependente sau corticorezistente.
– ciclofosfamida, agent alchilant, este cel mai folosit imunosupresor în LES reprezentând
standardul de tratament pentru afectarea severă de organ. Ciclofosfamida poate fi
administrată intravenos (puls-terapie cu 500-1000 mg) sau oral (1-2 mg/kg corp/zi, la
copil nu se vor depasi dozele recomandate la adulti). Primul protocol cu ciclofosfamidă
intravenos, așa numitul protocol NIH („National Institute of Health”), cuprinde 6 pulsuri
lunare de ciclofosfamidă (750 mg/m2 suprafață corporală, in cazurile de LES pediatric se
incepe cu 500 mg/m2 suprafață corporală, cu posibila crestere functie de toleranta),
urmate de pulsuri la 3 luni a unei doze similare pentru încă 2 ani. Acest protocol,
dezvoltat pentru tratamentul anumitor forme de nefrită lupică, reprezintă actualmente
standardul pentru tratamentul unor forme de leziuni de organ cu severitate crescută
(vasculită, miocardită, nefrită etc.). Incidența crescută de efecte adverse produse de
ciclofosfamida administrată pe termen lung, în special toxicitatea ovariană și riscul de
neoplazie, a contribuit la dezvoltarea protocolului „Euro-Lupus Nephritis Trial” cu
ciclofosfamidă pe termen scurt cuprinzând administrarea la 2 săptămâni a 6 pulsuri (500
mg), urmate de menținerea remisiunii cu azatioprină (2 mg/kg corp/zi) oral. Toxicitatea
pe termen scurt a ciclofosfamidei este dominată de riscul de infecții, greață și vărsături,
cistită hemoragică, leucopenie și toxicitate hepatică. Administrarea de medicamente
antiemetice înaintea pulsurilor de ciclofosfamidă pot reduce greața și voma.
Administrarea de MESNA (2-mercaptoethan sodium sulfonate) în asociere cu hidratarea
reduce incidența cistitei hemoragice. Pacienții tratați cu ciclofosfamidă oral trebuie să fie
sfătuiți să se hidrateze corespunzător (1500-2000 mL/24 de ore). Riscul crescut de
infecții asociat ciclofosfamidei nu este influențat de calea de administrare. Pacienții
trebuie testați de tuberculoză, hepatite virale B și C, citomegalovirus. Toxicitatea pe
termen lung este reprezentată de toxicitatea gonadală și riscul de cancer. Sunt
disponibile puține date referitor la păstrarea funcției ovariene, dar administrarea unei
doze cumulative de 8 g de ciclofosfamidă implică administrarea de preparate de tip
agoniști de GnRH („gonadotropin-releasing hormone”). O relație pozitivă între doza
cumulativă de ciclofosfamidă și neoplazia de col uterin intra-epitelială a fost raportată la
pacienții cu LES. Alte efectele secundare de care trebuie să se țină seama sunt (a se
vedea și rezumatul caracteristicilor produsului): constituționale (slăbiciune, iritabilitate,
pierdere ponderală); gastrointestinale (anorexie, greață, vărsături, diaree, dureri
abdominale); dermatologice (alopecie, modificări unghiale); hematologice (leucopenie,
anemie aplastică); genito-urinare (cistita hemoragică, fibroză a vezicii urinare,
insuficiență gonadală); neoplazii (carcinom de vezică, de cervix, carcinom vulvar); cardiopulmonare (fibroză pulmonară, necroză miocardică); metabolice (secreție inadecvată de
hormon antidiurectic).
– azatioprina este folosită ca primă intenție sau după puls-terapia cu ciclofosfamidă.
Dozele uzuale sunt de 1-2,5 mg/kg corp/zi.. Se începe cu doze de 50 mg/zi care se vor
crește progresiv (cu 25-50 mg/săptămână), doza maximă nedepășind 200 mg/zi. Efectul
imunosupresor se instalează în câteva săptămâni. Efectele secundare de luat în
considerare sunt (a se vedea și rezumatul caracteristicilor produsului): intoleranța
digestivă; toxicitate hepatică (creșteri de transaminaze hepatice, uneori sindrom
colestatic sever); reacții pancreatice; supresie medulară cu creșterea riscului de infecții;
creșterea riscului de neoplazii, mai ales limfoame; în funcție de terenul genetic uneori
poate induce un sindrom de hipersensibilizare acută cu rash, febră, insuficiență renală
acută, pancreatită, hepatită și anemie severă.
– micofenolatul mofetil este un inhibitor de sinteză purinică, folosit ca primă intenție sau
după terapie cu ciclofosfamidă, mai ales în tratamentul nefritei lupice. Dozele variază
între 1-3 g/zi oral iar la copii, 10mg/kg sau 600 mg/m2 de două ori pe zi oral (maxim
1.5g/zi). Dintre efectele secundare sunt de menționat (a se vedea și rezumatul
caracteristicilor produsului): toxicitatea gastrointestinală (diaree, greață, vărsături,
stomatite); leucopenie cu creșterea riscului de infecții.
– ciclosporina A acționează prin inhibarea activității limfocitelor T, fiind folosită de elecție
pentru tratamentul nefritei membranoase. Dozele uzuale variază între 2,5-5 mg/kg
corp/zi, la copil fara a se depasi dozele recomandate la adulti. Efectul imunosupresor se
instalează după 2-3 luni de tratament. Efectele secundare uzuale sunt (a se vedea și
rezumatul caracteristicilor produsului): toxicitatea renală; hipertensiune arterială;
toxicitatea hepatică; manifestări cutaneo-mucoase (rash, hirsutism, hiperplazie gingivală,
ginecomastie); manifestări neurologice (crize epileptiforme, tremor).
– metotrexatul poate fi folosit în cazul formelor ușoare de boală, mai ales cu afectare
articulară, doza fiind de 10-20 mg/săptămână sau in cazurile de LES pediatric 10-
15mg/m2
/săptămână, (a se vedea și rezumatul caracteristicilor produsului pentru
efectele adverse).

– leflunomida (utilizata doar la adulti) în doza uzuală de 10-20 mg/zi are aceleași indicații
cu metotrexatul, deși există foarte puține studii efectuate (a se vedea și rezumatul
caracteristicilor produsului pentru efectele adverse).
– tratamentul simptomatic:
– antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt indicate în formele ușoare, ce nu pun în
pericol viața pacientului, așa cum se întâmplă în afectarea de tip musculoscheletal, a
sindromului febril sau a formelor ușoare de serozită. Din punct de vedere al riscului
cardiovascular, naproxenul pare cel mai indicat. În ceea ce privește alte clase de AINS,
merită menționat faptul ca ibuprofenul poate induce meningită aseptică, piroxicamul
crește fotosensibilitatea, iar preparatele AINS de tip COX2-selective sunt de evitat în
cazul sindromului antifosfolipidic. De asemenea, AINS pot determina efecte adverse
hepatice (hepatocitoliză) sau renale (nefrită interstițială, sindrom nefrotic, necroză
tubulară acută) ce fac dificilă diferențierea de patologia legată de activitatea bolii (a se
vedea rezumatul caracteristicilor fiecărui produs).
– în funcție de manifestările bolii (de exemplu tratament topic)

b) Terapii medicamentoase biologice în LES
Belimumab (DCI: Belimumabum) este un anticorp monoclonal complet uman din clasa IgG1 direcționat
împotriva formei solubile a sBLyS („soluble B lymphocyte stimulator”), inhibând legarea acestuia de
receptorii de pe suprafața limfocitului B, cu alterarea funcției și supraviețuirii limfocitului B, cu rol major
în patogeneza LES. Belimumab este indicat ca tratament asociat terapiilor standard existente pentru
pacienții adulți sau copii in varsta de peste 5 ani cu LES activ, cu autoanticorpi pozitivi, cu un grad înalt de
activitate a bolii (de exemplu anticorpi anti-ADNdc pozitivi şi complement seric scăzut) în ciuda terapiei
standard a bolii.
II.2. Evaluarea activității bolii
Evaluarea activității bolii este obligatorie pentru introducerea unui pacient în tratamentul cu belimumab
și se face de către medicul de specialitate care utilizează în acest sens indicele SELENA-SLEDAI („Safety of
Estrogens in Lupus National Assessement – Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index” – Tabel
2). Se punctează dacă modificarea fiecărui domeniu de mai jos este prezentă în momentul vizitei sau în
cele 30 zile anterioare acesteia. Scorul SELENA-SLEDAI total este suma scorurilor fiecărui domeniu și
variază între 0-105, cu următoarea semnificație:
– 0: remisiune completă;
– 1-5: activitate ușoară;
– 6-10: activitate moderată;
– 11-19: activitate intensă;
– > 20: activitate foarte intensă.
Pentru evaluarea puseelor de activitate a LES („flare”), medicul de specialitate utilizează indicele SELENASLEDAI FI („Safety of Estrogens in Lupus National Assessement Systemic Lupus Erythematosus Disease
Activity Index Flare Index”) prezentat în Tabelul 3. Acest indice necesită și evaluarea subiectivă a
medicului. În acest sens, pentru evaluarea activității bolii, medicul de specialitate utilizează PGA
(„Physician Global Assessement”), care este o scală analogă vizuală cu 4 puncte (Figura 1): 0 reprezintă
absența bolii; 1 reprezintă boală cu activitate medie; 2 reprezintă boală cu activitate moderată; 3
reprezintă boală cu activitate severă.

II.3. Tratamentul cu belimumab
II.3.1. Criterii de includere a pacienților cu LES în tratamentul cu belimumab
Pentru includerea unui pacient cu LES în terapia biologică cu belimumab este necesară îndeplinirea
cumulativă a următoarelor criterii:
1. vârsta peste 18 ani pentru pacienti adulti; vârsta intre 5 si 18 ani pentru pacienți pediatrici
2. diagnostic cert de LES care îndeplinește criteriile de clasificare SLICC;
3. LES cu activitate intensă (SELENA-SLEDAI ≥ 10, calculat pe baza evaluărilor efectuate cu maximum 30
zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab) în ciuda tratamentului medicamentos standard efectuat
timp de minim 12 săptămâni înaintea deciziei privind indicația de belimumab, cu cel puțin unul dintre
următoarele medicamente (cu excepția cazurilor de intoleranță sau reacții adverse majore), în
monoterapie sau în terapie combinată, indicate diferențiat, în funcție de forma de manifestare și de
severitatea bolii (pentru cazurile de LES pediatric doar preparatele indicate, la care dozele se ajusteaza
corespunzator):

– hidroxiclorochină 200-400 mg/zi (nu este acceptată utilizarea doar a
hidroxiclorochinei înainte de indicația de belimumab);
– azatioprină 1-2,5 mg/kg corp/zi;
– micofenolat mofetil 1-3 g/zi;
– ciclosporina A 2,5-5 mg/kg corp/zi;
– metotrexat 15-20 mg/săptămână;
– leflunomida 10-20 mg/ zi;
– ciclofosfamidă puls-terapie (0,5-1 g/puls) sau oral (1-2 mg/kg corp/zi).
4. LES în tratament cortizonic (cel puțin 10 mg/zi echivalent prednison, pentru cazurile de LES pediatric
doar in cazurile indicate, la care dozele se ajusteaza corespunzator).
5. Autoimunitate de tip lupic (oricare dintre cei de mai jos), evaluare efectuată cu maximum 30 zile
înainte de indicarea terapiei cu belimumab):
– anticorpi anti-nucleari (ANA) în orice titru anormal (peste valoarea de referință a
laboratorului);
– anticorpi anti-ADNdc în orice titru anormal (peste valoarea de referință a
laboratorului sau dublul limitei superioare a normalului pentru metoda ELISA);
– anticorpi anti-Sm în orice titru anormal (peste valoarea de referință a laboratorului);
6. Complement scăzut (oricare dintre: C3, C4, CH50) sub valoarea de referință a laboratorului (evaluări
efectuate cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab).
7. Evaluarea activității bolii de către medic (PGA) de cel puțin 2 (evaluare efectuata cu maximum 30 zile
înainte de indicarea terapiei cu belimumab).

II.3.2. Contraindicații și criterii de excludere din tratamentul cu belimumab
1. LES cu afectare renală severă curentă: proteinurie > 1,5 g/24 de ore și/sau clearance al creatininei ≤
30 mL/minut (pacientul poate avea afectare renală severă în antecedente).
2. LES cu afectare neurologică severă curentă.
3. LES sever cu afectare de organ, în cursul tratamentului cu alte terapii biologice (de ex. rituximab), este
permisă utilizarea de belimumab după perioada de wash-out.
4. LES în cursul tratamentului cu terapii experimentale; este permisă utilizarea de belimumab după
perioada de wash-out.
5. pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese,
tuberculoză activă, infecții oportuniste, hepatite virale B sau C, infecția cu HIV sau orice alte infecții
considerate semnificative în opinia medicului curant.
6. pacienți cu hipogammaglobulinemie (IgG seric < 400 mg/dL) sau deficiență de IgA (IgA seric < 10
mg/dL).
7. pacienți cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice.
8. hipersensibilitate sau alergie la belimumab sau la orice component din preparat.
9. sarcina și alăptarea.
10. pacienți cu stări de imunodeficiență severă.
11. administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu belimumab sau în ultimele 30 de zile.
12. afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog.
13. orice contraindicații menționate de rezumatul caracteristicilor produsului;
14. atenționări: pacienții care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu deteriorarea semnelor și
simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu belimumab trebuie evaluați pentru
leucoencefalopatie progresivă multifocală; se recomandă precauţie dacă belimumab se administrează
concomitent cu ciclofosfamidă.
15. lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament.
16. pierderea calității de asigurat.
17. pentru cazurile de LES pediatric se utilizeaza doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienti.

II.3.3. Criterii de continuare a terapiei cu belimumab
Tratamentul se continuă ulterior după primele 24 săptămâni, atâta timp cât există beneficiul terapeutic
obținut la prima evaluare și nu există reacții adverse care să impună oprirea acestuia.
Pentru continuarea terapiei biologice cu belimumab este necesară îndeplinirea simultană la fiecare 24
săptămâni a următoarelor criterii:
1. scăderea SELENA-SLEDAI cu cel puțin 4 puncte față de inițiere.
2. reducerea necesarului de glucocorticoizi cu cel puțin 50% față de doza inițială dinaintea începerii
tratamentului cu belimumab.
3. reducerea evaluării activității bolii de către medic (PGA) cu cel puțin o unitate față de inițiere.
4. absența puseelor de boală severe de la evaluarea precedentă.
Tratamentul cu belimumab se întrerupe daca nu sunt îndeplinite criteriile de continuare sau dacă apar
reacții adverse severe la belimumab care să îndeplinească criteriile de excludere sau contraindicațiile
față de tratamentul cu belimumab.
Pentru cazurile de LES pediatric se utilizeaza doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienti.
II.3.4. Screeningul anterior inițierii terapiei cu belimumab
Deși nu sunt relatate cazuri de activare a tuberculozei sau de reactivare a hepatitei cu virusurile
hepatitice B și C, radiografia pulmonară, determinarea serologiei virusurilor B (antigen HBs, anticorpi
anti-HBc, anticorpi anti-HBs) și C (anticorpi anti-HCV) sunt recomandate înaintea începerii tratamentului
cu belimumab.
II.3.5. Administrarea tratamentului cu belimumab

Tratamentul cu belimumab trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic calificat cu
experienţă în diagnosticarea şi tratarea LES, care lucrează într-o secție/compartiment de
reumatologie, medicină internă sau reumatologie pediatrică/pediatrie, ce posedă dotările și
personalul calificat necesare pentru supravegherea terapiei cu belimumab.
– Belimumab se administrează intravenos prin perfuzie pe parcursul unei perioade de 1 oră şi
trebuie reconstituit şi diluat înainte de administrare. Schema de doze recomandată este de 10
mg/kg corp belimumab în zilele 0, 14 şi 28, şi apoi la intervale de 4 săptămâni. Premedicaţia,
incluzând un antihistaminic în asociere sau nu cu un antipiretic, poate fi administrată înainte de
perfuzia cu belimumab.
– Administrarea belimumab poate conduce la reacţii de hipersensibilitate severe care pot pune
viaţa în pericol şi la reacţii cauzate de perfuzie. Riscul cel mai mare al reacțiilor de
hipersensibilitate se manifestă mai frecvent la primele 2 doze, dar el trebuie luat în considerație
la fiecare administrare. Pacienții cu antecedente de alergii sau reacții de hipersensibilitate la
medicamente pot avea un risc mai mare de reacții de hipersensibilitate la belimumab. Perfuziile
cu belimumab trebuie administrate de către personal medical calificat instruit pentru
administrarea tratamentului prin perfuzie, în centre în care sunt imediat disponibile resurse
pentru gestionarea acestor reacţii. Pacienţii trebuie să rămână sub supraveghere clinică pentru o
perioadă prelungită de timp (câteva ore), luând în considerare posibilitatea unui debut întârziat
al reacţiei.

II.3.6. Prescrierea tratamentului cu belimumab
Medicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, boli infecțioase, pediatrie sau medicină internă) care
are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr.
720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare
medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție
medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale
corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate,
republicată, cu modificările și completările ulterioare, va completa o foaie de observație clinică
generală/fișă medicală care va conține evaluările clinice și de laborator sau imagistice necesare, datele
fiind introduse în aplicația informatică a Registrului Român de Boli Reumatice (RRBR).
Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la inițierea terapiei, cât și pe parcursul evoluției bolii
sub tratament:
– informații demografice și generale despre pacient;
– diagnosticul cert de LES, care îndeplinește criteriile SLICC (2012);
– istoricul bolii (debut, evoluție, scheme terapeutice anterioare: preparate, doze, data
inițierii și data opririi tratamentului, evoluție sub tratament);
– antecedente semnificative și comorbidități;
– evaluarea activității bolii conform cu SELENA-SLEDAI;
– evaluarea activității bolii de către medic (PGA);
– evaluarea puseelor de activitate a bolii conform cu SELENA-SLEDAI FI;
– rezultatele testelor pentru hepatitele virale B și C, avizul medicului gastroenterolog sau
infecționist în cazul unui rezultat pozitiv;
– alte teste de laborator relevante;
– justificarea recomandării tratamentului cu belimumab (verificarea îndeplinirii criteriilor
de protocol);
– preparatul biologic recomandat: denumirea comună internațională și denumirea
comercială, precizând doza și schema terapeutică;
– apariția și evoluția în caz de reacții adverse post-terapeutice, complicații, comorbidități.
Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activității bolii de către medic (PGA) este
completată direct pe fișă, acesta semnând și datând personal.

Pentru inițierea terapiei biologice cu belimumab se recomandă obținerea unei a doua opinii de la un
medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș,
Constanța, Craiova, Timișoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii și necesitatea instituirii
tratamentului biologic cu belimumab. Pentru medicul care oferă a doua opinie se aplică aceleași reguli ca
pentru medicul care inițiază și supraveghează tratamentul cu belimumab (vezi cap. II.3.5).
Medicul curant are obligația să discute cu pacientul (pentru cazurile de LES pediatric cu parintele sau
reprezentantul legal) starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații, justificând indicația
de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât și limitele și riscurile potențiale ale
acestei terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate și scheme
terapeutice), precum și monitorizarea necesară, astfel încât pacientul (pentru cazurile de LES pediatric
parintele sau reprezentantul legal) să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de
tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului (pentru cazurile de LES pediatric
parintelui sau reprezentantului legal) să semneze o declarație de consimțământ informat privind
tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internațională și numele comercial al
preparatului recomandat și va fi semnată și datată personal de către pacient (pentru cazurile de LES
pediatric de catre parinte sau reprezentantul legal). Consimțământul este obligatoriu la inițierea
tratamentului biologic precum și pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant.
Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat.”