BD01D – HEMOFILIA A şi B şi BOALA VON WILLEBRAND

I. HEMOFILIA A şi B

I. DATE GENERALE
Hemofilia este o afecţiune hemoragică:
– congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare
VIII (Hemofilia A) sau IX (Hemofilia B)
– dobândită, caracterizată prin producerea de către organismul uman de autoanticorpi inhibitori împotriva factorilor de coagulare
VIII sau IX proprii

HEMOFILIA CONGENITALĂ A şi B
În funcţie de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei:
– forma uşoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% – 40% (0,05 – 0,40 UI/ml)
– forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1 – 5% (0,01 – 0,05 UI/ml)
– forma severă, cantitatea factor de coagulare < 1% din normal (< 0,01 UI/ml)

Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferenţe
notabile ale frecvenţei hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Incidenţa bolii este de 20 –
25 bolnavi la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populaţia totală. În medie, 80% din cazuri sunt
reprezentate de hemofilia A şi 20% de hemofilia B. Proporţia formelor severe (nivelul FVIII/IX < 1%) este pentru hemofilia A de 50 –
70%, iar pentru hemofilia B, de 30 – 50%.

Manifestările hemoragice
Fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendinţa la hemoragii spontane sau provocate în funcţie de severitatea deficitului de factor de
coagulare. (Tabel 1, 2)
Tabel nr. 1: Corelaţia dintre severitatea episoadelor hemoragice şi nivelul factorului de coagulare

II. PROTOCOL DE DIAGNOSTIC INIŢIAL AL HEMOFILIEI CONGENITALE

Diagnosticul
Suspiciunea de diagnostic
• anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială – arborele genealogic)
• diagnostic activ la copiii de sex masculin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic)
• circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familiale (forme sporadice)
Confirmarea diagnosticului şi precizarea tipului de hemofilie
• timp parţial de tromboplastină activat (TPTA)
• timp de consum de protrombină
• timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe şi nefiind indicate ca teste screening
(tab. nr. 4)
• corecţia timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi şi plasmă absorbită pe sulfat de bariu
• determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX – prin metodă coagulometrică sau cromogenică
Tabel nr. 4 – Interpretarea testului screening

Precizarea formei de severitate a hemofiliei
– determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX – prin metodă coagulometrică sau cromogenică.
Identificarea inhibitorilor
– determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, testul de recovery şi stabilirea
timpului de înjumătăţire a FVIII şi FIX

III. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE

A. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUŢIA PROFILACTICĂ CONTINUĂ

1) Definiţii:
Profilaxie primară continuă: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an) regulat iniţiat înainte de apariţia afectării articulare
documentată clinic şi/sau imagistic, înainte de apariţia celei de-a doua hemartroze la nivelul articulaţiilor mari*) şi înaintea vârstei de 2 – 3
ani.
Profilaxie secundară continuă: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an), regulat, iniţiat după apariţia a două sau mai multe
hemartroze la nivelul articulaţiilor mari*) dar înainte de apariţia afectării articulare documentată clinic şi/sau imagistic.
Profilaxie terţiară: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an), regulat, iniţiat după debutul afectării articulare documentată
clinic şi imagistic.
_____________
*) Articulaţii mari: gleznă, genunchi, şold, cot şi umăr.
Tratamentul continuu: definit ca intenţia de tratament pentru 52 de săptămâni pe an şi un minim de administrări definit a priori
pentru cel puţin 45 săptămâni (85%) pe an.

2) Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu
hemofilie.

3) Criterii de includere
– Pacienţii cu vârsta 1 – 18 ani şi pacienţii cu vârsta peste 18 ani la care s-a început deja tratamentul profilactic din perioada
copilăriei, cu formă congenitală severă de boală (deficit congenital de FVIII sau FIX < 1% sau 1 – 2% cu fenotip severx
, fără
inhibitori)
_____________
x fenotip sever = cel puţin 4 sângerări într-o perioadă de 6 luni documentat clinic

4) Tratament
Produse:
– Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant
– Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant

Doze:
– Hemofilia A: concentrate de FVIII de coagulare cu 25 – 50 UI factor VIII/kg/doza, de 3 – 4 ori pe săptămână în zile alternative sau
chiar zilnic, în funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient.
– Hemofilia B: concentrate de FIX de coagulare cu 25 – 50 UI factor IX/kg/doza de 2 ori pe săptămână la 3 – 4 zile interval sau în
funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient.

Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. La iniţiere şi la vârste foarte mici intervalul de administrare trebuie stabilit de medicul
pediatru sau hematolog, făcându-se cu doze mai mici şi la interval mai mare, cu escaladare progresivă, în funcţie de fenotipul fiecărui
pacient.

5) Monitorizarea tratamentului
• Monitorizarea clinică şi paraclinică la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular
• Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori,
după cum urmează:
– la copii, la iniţierea tratamentului substitutiv, dozarea inhibitorilor trebuie făcută o dată la fiecare 5 zile de expunere până se
ajunge la 20 de zile de expunere, ulterior testarea se face la fiecare 10 zile de expunere până la atingerea a 21 – 50 de zile de
expunere şi apoi de cel puţin 2 ori pe an până la 150 de zile de expunere; ulterior determinarea inhibitorilor trebuie efectuată
cel puţin o dată pe an, înainte de intervenţii chirurgicale sau în caz de răspuns suboptimal; este necesar controlul inhibitorilor
şi după substituţii masive (peste 5 zile), la cei cu mutaţii favorizante pentru inhibitori sau post-chirurgical.

6) Criterii de schimbare a tratamentului
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea
schimbării produsului biologic de tratament
• Modificarea protocolului individual la pacienţii care necesită doze şi ritm crescute de administrare (regim alternativ 1 zi da 1 zi nu
sau zilnic)
• Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare.
B. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUŢIA PROFILACTICĂ INTERMITENTĂ/DE SCURTĂ DURATĂ ÎN HEMOFILIA
CONGENITALĂ

1) Definiţie:
Profilaxia intermitentă (periodică) sau de scurtă durată: tratament administrat pentru prevenirea sângerărilor pe o perioadă de timp care nu
depăşeşte 20 de săptămâni consecutive într-un an sau între 20 – 45 de săptămâni în cazurile selectate şi bine documentate.

2) Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice cu ameliorarea bolii cronice articulare sau cu altă localizare cu potenţial risc vital, şi
îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie.

3) Criterii de includere
Pacienţii cu hemofilie indiferent de vârstă:
– pe perioada curelor de recuperare locomotorie fizio-kinetoterapeutică, perioada stabilită fiind bine documentată.
– în caz de articulaţii ţintă (> 4 sângerări într-o articulaţie într-o perioadă de 6 luni) bine documentat.
– în caz de efort fizic intensiv (călătorie, ortostatism prelungit, vacanţă/concediu) pe o perioadă care să nu depăşească anual 20 de
săptămâni.
– prevenirea accidentelor hemoragice cu localizare cu potenţial risc vital bine documentat (vezi tabel nr. 3)
– pacienţii la care s-a efectuat protezare articulară

4) Tratament
Substituţia se face adaptat la factorul deficitar:
– FVIII în hemofilia A
– FIX în hemofilia B
– agenţi de tip by-pass în formele de boală cu inhibitori (rFVIIa, APCC)
• doza şi ritmul de administrare se adaptează fiecărui pacient în funcţie de situaţia mai sus menţionată în care se încadrează
• durata medie este de 8 săptămâni, cu prelungire în cazuri speciale (după intervenţii de artroplastie, kinetoterapie intensivă, la
efort fizic excesiv, accidente hemoragice cu potenţial risc vital), dar nu peste 45 săptămâni/an.

5) Monitorizarea tratamentului
– Monitorizarea lunară clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice cu orice localizare sau a statusului articular
– Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori.

6) Criterii de schimbare a tratamentului
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea
schimbării produsului biologic de tratament
• Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare

C. TRATAMENTUL “ON DEMAND” (CURATIV) AL ACCIDENTELOR HEMORAGICE ÎN HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ
INHIBITORI

1. Obiective: oprirea evenimentului hemoragic instalat

2. Criterii de includere
– Pacienţi cu hemofilie congenitală fără inhibitori, cu episod hemoragic
– Vârsta: orice grupă de vârstă
– Orice grad de severitate

3. Tratament

Produse:
– Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant
– Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant
Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII/IX, de sediul şi gradul hemoragiei şi de starea
clinică a pacientului. (Tabel 5, 6)
– Hemofilia A:

Doze:
– Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie:
• 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.
– Astfel, doza necesară per 1 administrare este determinată utilizând următoarea formulă:
• Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.
Tabel nr. 5 – Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic

– Hemofilia B:
Doze:
Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a
factorului IX cu 0,9% din activitatea normală.
– Astfel, doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă:
• Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1
Tabel nr. 6 – Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic

Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicaţia medicului pediatru/hematolog.

4) Monitorizarea tratamentului
• Evaluarea răspunsului la tratament
• Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular
• Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori.
Tratamentul “on demand” se administrează până la dispariţia hemartrozei/hematomului/sângerării confirmate clinic şi/sau imagistic
(ecografie, CT, RMN etc. în funcţie de situaţie)

5) Criterii de schimbare a tratamentului
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea
schimbării produsului biologic de tratament
• Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII/IX

D. TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ÎN CAZUL INTERVENŢIILOR CHIRURGICALE ŞI ORTOPEDICE PENTRU HEMOFILIA
CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI

1) Obiective: asigurarea hemostazei în cursul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice
2) Criterii de includere
Pacienţi, indiferent de vârstă, cu hemofilie congenitală fără inhibitori care necesită intervenţii chirurgicale sau ortopedice.
Tabel nr. 7 – Definiţia invazivităţii intervenţiei

3) Tratament
Produse:
– Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant
– Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant
Hemofilia A:
Doza: este dependentă de gradul de invazivitate a intervenţiei, crescând în cantitate şi durată de la intervenţii minore la cele majore (Tabel
8, 9)
– Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie:
• 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.
– Doza necesară per 1 administrare este determinată utilizând următoarea formulă:
• Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.
Tabel nr. 8 – Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de tipul de intervenţie chirurgicală

Hemofilia B:
Doze:
Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a
factorului IX cu 0,9% din activitatea normală.
– Doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă:
• Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1
Tabel nr. 9 – Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale

Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicaţia medicului pediatru/hematolog.

4) Monitorizarea tratamentului
• evaluarea eficienţei hemostatice a tratamentului (Tabel 10)
• monitorizarea exactă a pierderilor de sânge intra – şi postoperatorii
• monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin evaluarea zilnică a activităţii plasmatice a factorului VIII/IX.
• monitorizare cu atenţie, prin teste de laborator, a ratei de recovery şi a anticorpilor inhibitori anti FVIII/FIX
Tabelul nr. 10 – Definirea evaluării eficienţei hemostatice în cazul procedurilor chirurgicale

5) Criterii de schimbare a tratamentului
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea
schimbării produsului biologic de tratament
• Dezvoltarea inhibitorilor anti FVIII sau anti FIX

E. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE CU INHIBITORI

1) Definiţia afecţiunii
• Apariţia alloanticorpilor inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX la valori > 0,6 UB/ml este cea mai severă complicaţie asociată
tratamentului hemofiliei. Ea trebuie suspectată ori de câte ori pacientul nu mai răspunde la tratamentul cu factori de coagulare
• Incidenţa dezvoltării inhibitorilor este de 20 – 30% la pacienţii cu hemofilie A formă severă, 5 – 10% la cei cu forme moderate,
uşoare şi de < 5% la pacienţii cu hemofilie B
• Inhibitorii se diferenţiază în funcţie de nivelul de răspuns
– Titru înalt (high responder) > 5 BU; de obicei cu răspuns anamnesticx la FVIII
– Titru scăzut (low responder) < 5 BU; fără răspuns anamnestic la FVIII
(Există inhibitori tranzitori cu titru < 5 UB care pot dispare spontan)
_____________
(* În absenţa expunerii la FVIII/IX, titrul inhibitorilor poate scădea până la o valoare chiar nedetectabilă. La reexpunerea de FVIII/IX, titrul creşte în 4 – 7 zile =
răspuns anamnestic)
2) Protocol de diagnostic în hemofilia congenitală cu inhibitori
• Testul de recovery şi determinarea inhibitorilor prin tehnica Bethesda
• ritmul lor de testare trebuie să fie la iniţierea profilaxiei:
– o dată la 5 administrări – până la 20 de expuneri (exposure day -ED)
– o dată la 10 administrări – în intervalul 20 – 50 de EDs
– cel puţin de 2 ori – în intervalul 50 – 150 EDs
– apoi, cel puţin anual

3) Protocol de tratament în hemofilia congenitală cu inhibitori

Scopul
3.1. Oprirea hemoragiilor provocate de inhibitori, prevenirea unor noi sângerări
3.2. Eliminarea inhibitorului/inhibitorilor, prevenirea formării acestuia/acestora
3.3. Oprirea sângerării (obiectiv imediat)

Alegerea atitudinii terapeutice depinde de:
• gradul de severitate al sângerării
• titrul inhibitorului
• responsivitatea anamnestică precedentă
Produse:
• Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)
• Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)
Hemofilia de tip “A”
Pacienţii cu titru mic (< 5 UB):
• prima intenţie: FVIII/FIX 75 – 100 U/kg greutate corporală/zi
• dacă sângerarea nu se opreşte după tratamentul de prima intenţie, se administrează agenţi de tip “bypass”:
• rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 – 5 minute), la intervale de 2 – 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de
ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada
de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine).
• concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 – 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de
APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la
dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.

Pacienţii cu titru mare (> 5 UB sau < 5 UB dar cu răspuns anamnestic):
• rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 – 5 minute), la intervale de 2 – 3 ore sau 270 μg/kgc priză unică pe 24 de
ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada
de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine).
• concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 – 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de
APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la
dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.

Hemofilia de tip “B”
• rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 – 5 minute), la intervale de 2 – 3 ore sau 270 μg/kgc priză unică pe 24 de
ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada
de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine)
• concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 – 100 U/kgc/doză la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de
APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la
dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.
În cazul existenţei nefrozei asociată concentratelor cu conţinut de FIX utilizate anterior, precum şi în cazul anafilaxiei, se va folosi rFVIIa.

ATENŢIE!!!
În cazul ineficienţei unuia dintre preparate, se recomandă înlocuirea acestuia cu celălalt!
Deci este foarte important ca ambele medicamente să fie disponibile în spital!
Pacienţii cu sângerări frecvente pot reacţiona slab la ambele preparate! De aceea, în cazul unor hemoragii severe care pun viaţa în pericol,
în cazul în care nu a putut fi obţinută o hemostază eficientă în ciuda administrării ambelor preparate de tip bypass în doze maxime şi cu
frecvenţă maximă, poate fi salvatoare de viaţă utilizarea unei terapii combinate, care presupune administrarea concomitentă a APCC şi a
rFVIIa, prin alternarea lor din 6 în 6 ore (modul de administrare cel mai frecvent utilizat), nedepăşind dozele maxime recomandate.

Eficienţa medicaţiei de tip bypass nu poate fi prevăzută cu siguranţă, neputând fi monitorizată, în unele cazuri provocând
tromboembolism (mai ales în cazul tratamentului combinat care poate fi efectuat numai în condiţii intraspitaliceşti, sub supravegherea
unui specialist în tratamentul tulburărilor de coagulare, pediatru sau hematolog). În acelaşi timp, este important ca pe lângă examenul fizic
– efectuat cel puţin o dată pe zi – în spitalul unde este internat pacientul să existe şi un laborator pentru investigaţiile CID sau pentru testele
de tromboză.

4) Monitorizarea tratamentului
• Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare
• Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice
• Monitorizarea prin: teste de coagulare globală, CAT, TEG
• Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular
• Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a vizualiza dinamica anticorpilor inhibitori.

5) Criterii de excludere din tratament
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• Coagulare intravasculară diseminată
• Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie
Protocolul ITI (inducerea imunotoleranţei)

1. Se iniţiază cât mai precoce după apariţia inhibitorilor, indiferent de titrul anticorpilor!
Inducerea toleranţei imune (obiectiv pe termen lung)
Indicaţii: la copiii cu hemofilie cu inhibitori indiferent de titrul inhibitorului, cu vârstă 1 – 18 ani şi > 18 ani la care s-a iniţiat ITI înainte de
împlinirea vârstei de 18 ani, din familie cooperantă cu medicul curant şi cu accesibilitatea patului venos al pacientului asigurată
După administrarea de FIX, apar adesea reacţii anafilactice severe şi/sau se dezvoltă sindromul nefrotic. Din această cauză, tratamentul de
inducere a toleranţei imune (ITI) se efectuează cu prudenţă în cazul hemofiliei de tip B.

Produse:
• Se recomandă efectuarea ITI cu produsul care a determinat apariţia anticorpilor inhibitori sau
• Produse cu FVIII care conţin şi Factor von Willebrand

Doze:
• pentru pacienţii cu titru mic de inhibitori (< 5 BU): FVIII/FIX 50 – 100 U/kgc/zi
• pentru pacienţii cu titru mare (> 5 BU): FVIII/FIX 100 – 150 U/kgc/doza x 2 doze pe zi, zilnic.

Durata: cel puţin 6 luni, fără a putea fi precizată exact, deoarece depinde de farmacocinetica factorului FVIII/FIX administrat şi de
valoarea indicelui de recuperare. Produsul va fi administrat până la normalizarea timpului de înjumătăţire, respectiv până la dispariţia
inhibitorului: în unele cazuri luni de zile, chiar până la 1 – 1,5 ani. Dezvoltarea toleranţei imune poate fi susţinută prin începerea – imediat
după apariţia alloanticorpilor a – tratamentului pentru inducerea toleranţei imune. După obţinerea toleranţei imune, factorul FVIII/FIX
poate fi administrat în scop profilactic de cel puţin trei ori pe săptămână pentru FVIII, respectiv de două ori pe săptămână pentru FIX, în
vederea prevenirii reapariţiei inhibitorilor (conform protocolului de substituţie profilactică continuă).

În cazul inducerii toleranţei imune pentru pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori, există un risc crescut de apariţie a unor reacţii anafilactice
sau a sindromului nefrotic în timpul ITI, în special datorită deleţiilor mari din gene. De aceea, tratamentul acestor pacienţi se va face în
continuare doar cu rFVIIa, evitându-se expunerea la antigenul FIX regăsit în anumite produse.
Atenţie!!!
Tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) nu trebuie întrerupt nici măcar pentru o administrare.
Monitorizarea cuprinde pe lângă urmărirea clinică şi:
• dinamica inhibitorilor
• testul de recovery
• timpul de înjumătăţire al factorului VIII/IX

Evaluarea rezultatului inducerii toleranţei imune (în funcţie de parametrii farmacocinetici mai sus menţionaţi):
• Succesul total al ITI dacă:
– titrul inhibitorului scade sub 0,6 BU,
– indicele de recuperare normal al FVIII depăşeşte 66%,
– timpul de înjumătăţire normal al FVIII depăşeşte 6 ore după o perioadă de eliminare de 72 ore.
• Succesul parţial al ITI dacă:
– titrul inhibitorului scade sub 5 BU,
– indicele de recuperare a FVIII nu depăşeşte 66%,
– timpul de înjumătăţire al FVIII nu depăşeşte 6 ore,
– există răspuns clinic la administrarea FVIII,
– titrul inhibitorului nu creşte peste 5 BU după un tratament la nevoie (on demand) de 6 luni sau un tratament profilactic de 12
luni.

Rezultatele farmacocinetice sunt nefavorabile în situaţia în care criteriile succesului (total sau parţial) nu sunt îndeplinite în termen de 33
luni.
În cazul în care inducerea toleranţei imune este de succes, doza de FVIII se va reduce treptat (timp de cel puţin 6 luni) până la atingerea
dozei profilactice.

Răspuns parţial sau non-răspuns al ITI dacă:
– Perioada necesară succesului tratamentului de inducere a toleranţei imune (ITI) variază mult, de la câteva luni până la cel puţin doi
ani.
– În cazul în care anterior a fost utilizat un protocol cu doze mici, se poate încerca creşterea dozei.
– Preparatul recombinant poate fi înlocuit cu un produs care conţine şi factorul von Willebrand (FVIII/FVW).
– Se poate încerca administrarea de imunomodulatoare.

Profilaxia accidentelor hemoragice în hemofilia congenitală cu inhibitori
Numeroase studii europene cu privire la statusul articular au confirmat faptul că, faţă de pacienţii care suferă de hemofilie fără inhibitori,
cei cu inhibitori prezintă mai frecvent episoade de sângerare ale sistemului osteo-articular şi muscular, necesitând mai des tratament
intraspitalicesc, cu apariţia precoce a complicaţiilor care conduc la reducerea mobilităţii articulare şi ankiloza acestora.
1. Obiective: prevenţia accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu
hemofilie şi anticorpi inhibitori
2. Criterii de includere:

Profilaxia secundară pe termen scurt/intermitentă se adresează pacienţilor în anumite situaţii (vezi capitolul B. Tratamentul sau substituţia
profilactică intermitenta/de scurtă durată). Se pot administra ambele tipuri de agenţi de bypass, atât rFVIIa (factor VII activat
recombinant), cât şi APCC (concentrat de complex protrombinic activat).
– APCC: 50 – 100 U/kgc/doză de 3 ori pe săptămână
– rFVIIa: 90 – 180 μg/kgc de 3 ori pe săptămână
Durata de administrare este cea prevăzută la cap. II lit. B.

Profilaxia secundară pe termen lung se efectuează cu APCC şi se recomandă în următoarele cazuri:
– prezenţa unor inhibitori persistenţi, asociaţi cu un tratament nereuşit de inducere a toleranţei imune (ITI), sau
– pacienţii care urmează protocolul ITI până se obţine toleranţă satisfăcătoare (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery F VIII/IX > 66%,
T ½ FVIII/FIX > 6 ore) sau
– la pacienţii pediatrici la care, din motive obiective, nu se poate efectua tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI).

Doze APCC:
– Iniţial: 50 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână, timp de 8 – 12 săptămâni
– Dacă răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil după 8 – 12 săptămâni (definit ca o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei
hemoragiilor cu îmbunătăţirea semnificativă a calităţii vieţii), tratamentul profilactic va fi continuat cu aceeaşi doză timp de încă 8
– 12 săptămâni, după care va fi reevaluată eficacităţii tratamentului.
– Dacă răspunsul terapeutic este parţial (definit ca reducerea numărului episoadelor de sângerare cu cel puţin 50%, fără
îmbunătăţirea semnificativă a calităţii vieţii), se va creşte doza de APCC la 85 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână sau la fiecare a
doua zi (dacă este necesar) timp de 8 – 12 săptămâni.
Dacă după această perioadă:
– răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil, schema terapeutică va fi continuată neschimbat cu această doză timp de încă 8 – 12
săptămâni, după care pacientul va fi reevaluat.
– răspunsul terapeutic este parţial şi sângerările apar frecvent în zilele în care pacientului nu i s-a administrat APCC, se creşte
frecvenţa administrării APCC cu păstrarea aceleiaşi doze de 85 U/kgc/zi timp de încă 8 – 12 săptămâni. Dacă după această
perioadă răspunsul terapeutic este:
• satisfăcător/favorabil: tratamentul va fi continuat neschimbat în această formă
• parţial: doza profilactică de APCC poate fi crescută la maximum 100 U/kgc/zi. Dacă nici cu această doză nu se obţine un
răspuns terapeutic adecvat, tratamentul profilactic cu APCC se va întrerupe şi se va căuta o altă posibilitate terapeutică.

În timpul tratamentului profilactic de lungă durată cu APCC, se recomandă efectuarea la un interval de 8 – 12 săptămâni a dozării titrului
inhibitorilor.
– Profilaxia în timpul toleranţei imune
Criterii de includere: Pacienţi în protocol ITI cu sângerări frecvente sau cu risc vital
Doza APCC: 50 – 200 U/kgc/zi de 2 ori pe săptămână
Se va evalua:
– Indicele de recuperare al FVIII care trebuie monitorizat atunci când inhibitorul scade la 10 BU.
– În cazul unui indice de recuperare corespunzător al FVIII (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery FVIII/IX > 66%, T ½ FVIII/FIX > 6
ore) terapia bypass poate fi întreruptă.

3) Monitorizarea tratamentului
• Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular
• Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi teste adecvate de laborator (teste de coagulare globale, TEG, CAT)
• Monitorizarea dinamicii anticorpilor inhibitori.

4) Criterii de excludere din tratament
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• Coagulare intravasculară diseminată
• Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie
• Neresponsivitate (hemostază absentă sau incompletă) la unul din cei doi agenţi de by-pass pentru pacienţii cu inhibitori
• Tratamentul de substituţie în cazul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice în hemofilia congenitală cu inhibitori

• Tratamentul de substituție în cazul intervențiilor chirurgicale și ortopedice in hemofilia congenitala cu inhibitori
1) Obiective: asigurarea hemostazei în cursul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice
2) Criterii de includere: pacienţii cu hemofilie şi anticorpi inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX care necesită intervenţii chirurgicale sau
ortopedice
3) Tratament
Produse:
• Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)
• Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)

Doze:
• Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)
Doza de încărcare pre-operator este de 100 UIkg corp. Având grijă să nu se depăşească doza maximă zilnică de 200 UI/kg corp/24 de ore,
se pot administra 50 U/kg corp, 75 U/kg corp sau 100 U/kg corp, la intervale de 6 ore, 8 ore sau respectiv 12 ore timp de minim 2 – 3 zile
post-operator. Ulterior se poate continua cu o doză totală de 100 – 150 UI/kg corp/24 de ore. Durata tratamentului post-operator pentru
intervenţiile chirurgicale majore este de minim 14 zile.

Mod de administrare: perfuzaţi încet, intravenos. Nu trebuie să se depăşească o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp şi minut.
• Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)
Imediat înainte de intervenţie trebuie administrată o doză iniţială de 90 μg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore şi apoi la intervale de 2 – 3
ore în primele 24 – 48 de ore, în funcţie de tipul intervenţiei efectuate şi de starea clinică a pacientului.
În intervenţiile chirurgicale majore, administrarea trebuie continuată la intervale de 2 – 4 ore timp de 6 – 7 zile. Ulterior, intervalul dintre
doze poate fi crescut la 6 – 8 ore timp de încă 2 săptămâni de tratament. Pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore pot fi trataţi
timp de minim 14 zile.
Mod de administrare: administrare intravenoasă în bolus, pe durata a 2 – 5 minute.

4) Monitorizarea tratamentului
• Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare;
• Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice;
• Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular;
• Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator (coagulare globală, TEG, CAT);
• Urmărirea dinamicii anticorpilor inhibitori.

5) Criterii de excludere din tratament
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• Coagulare intravasculară diseminată
• Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie

HEMOFILIA DOBÂNDITĂ

Definiţie
Hemofilia dobândită este o afecţiune care apare la un moment dat la pacienţii fără antecedente personale (şi familiale) pentru hemoragii.
În această situaţie, organismul uman dezvoltă autoanticorpi (anticorpi inhibitori) împotriva propriilor factori de coagulare endogeni (cel
mai adesea factorul VIII), având ca rezultat reducerea semnificativă a activităţii factorului respectiv şi consecutiv alterarea coagulării.

Incidenţa
• 0,2 – 1,5:1.000.000 de locuitori
• 80 – 90% dintre aceste cazuri prezintă hemoragii grave
• 8 – 22% din cazuri au evoluţie fatală
• 50% din cazuri asociază coexistenţa altor afecţiuni sistemice (autoimune, oncologice, infecţii, secundar medicamentos, postpartum)
• 50% din cazuri sunt idiopatice

Tabloul clinic
Manifestările clinice sunt foarte variate, severitate simptomatologiei neputând fi corelată cu rezultatele testelor de laborator. Gravitatea
episodului hemoragic nu depinde de titrul anticorpilor inhibitori, nefiind direct proporţională cu acesta! În prezenţa unei anamneze
hemofilice negative, apar sângerări masive necontrolate, după intervenţiile chirurgicale sau în mod spontan, la nivelul ţesutului conjunctiv
moale, al pielii şi al mucoaselor. Spre deosebire de hemofilia congenitală forma severă, hemartrozele sunt rare. Evoluţia este gravă, cu o
rată a mortalităţii între 8 – 22%.

Conform convenţiilor internaţionale:
• un titru mare de anticorpi (high-responder) se defineşte printr-o valoare peste 5 BU
• un titru mic de anticorpi (low-responderi) se defineşte printr-o valoare sub 5 BU.

TRATAMENT

Obiective:
Oprirea sângerării:
– Pacienţii cu titru mare (> 5 UB) şi a unor hemoragii moderate sau masive, se recomandă tratamentele asociate (by-passing):
• rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 – 5 minute), la intervale de 2 – 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24
de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru
perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.
• concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 – 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de
APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se
perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.
– Pacienţii cu titru mic (< 5 UB), cu hemoragii uşoare sau dacă preparatul de tip by-pass nu este disponibil:
o concentrate de FVIII/FIX, alegând una dintre următoarele 2 variante:
• Se administrează doza de 100 – 200 U/kgc. Dacă răspunsul terapeutic este favorabil (definit clinic prin stoparea sângerării, iar
paraclinic prin reducerea/corectarea valorii APTT iniţial prelungit), tratamentul se va continua zilnic, cel puţin 2 – 3 zile.
• Administrarea unei doze “de neutralizare a inhibitorului” calculată după formula: 20 U/kgc/1 UB + 40 U/kgc, care are ca scop
obţinerea unei activităţi a FVIII/FIX de 20 – 50 U/ml; apoi se continuă la intervale de 6 – 8 ore în bolusuri cu doza de 20 – 50
U/kgc sau 3 – 4 U/kgc în perfuzie continuă, în funcţie de evoluţia valorii factorilor FVIII/IX.

Dacă în primele 24 ore tratamentul cu concentrate de FVIII/IX nu este eficient, se va trece la preparatul by-pass:
• rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 – 5 minute), la intervale de 2 – 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24
de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru
perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.
• concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 – 100 U/kgc/doză la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de
APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se
perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.

Pentru situaţiile grave, cu iminenţă de deces, la care tratamentul mai sus menţionat eşuează, se recomandă eliminarea anticorpilor
inhibitori prin proceduri de plasmafereză şi imunoadsorbţie, urmate de administrarea de concentrate de factor de coagulare.
Eradicarea şi prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori
Tratamentul constă în administrarea unor medicamente imunosupresoare (de exemplu: corticosteroizii, azatioprina, ciclofosfamida), la
care se asociază tratamentul specific, acolo unde este cazul, al altor afecţiuni sistemice asociate.
Cele 2 tipuri de tratament, atât cel pentru oprirea sângerării, cât şi cel pentru eradicarea şi prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori,
trebuiesc iniţiate concomitent.

II. BOALA VON WILLEBRAND

Definiţie
Boala von Willebrand (BVW) este cea mai frecventă coagulopatie congenitală, care poate fi transmisă autosomal dominant sau recesiv, şi
care este definită prin sinteza cantitativ redusă (tipul 1 şi 3 al bolii) sau calitativ anormală (tipul 2 de boală) a factorului von Willebrand.
Datorită faptului că gena care comandă producerea acestui factor în organism se situează pe braţul scurt al cromozomului 12, boala se
manifestă atât la bărbaţi, cât şi la femei, cu o frecvenţă mai mare a simptomatologiei la sexul feminin. Factorul von Willebrand este una
dintre cele mai mari glicoproteine din organism, fiind sintetizat în celulele endoteliale şi în megakariocite. Are un rol foarte important atât
în hemostaza primară prin favorizarea aderării trombocitelor la peretele vascular lezat, cât şi în hemostaza secundară, prin transportul şi
stabilizarea factorului VIII în torentul circulator sanguin. De aceea, în boala von Willebrand, deşi Factorul VIII este produs în cantitate
normală, deficitul/absenţa factorului von Willebrand determină distrugerea rapidă a factorului VIII în circulaţia sanguină.

Transmiterea bolii poate fi:
• Autozomal dominanta (tipul 1; subtipurile 2A, 2B şi 2M)
• Autozomal recesivă (tipul 3, subtipul 2N şi o variantă rară a subtipului 2A (IIC))

Clasificarea BVW
Clasificarea BVW (Sadler et al. 2006), conform Grupului de lucru pentru boala von Willebrand din cadrul Societăţii Internaţionale de
Tromboză şi Hemofilie (ISTH), distinge trei tipuri principale ale BVW: tipurile 1 şi 3 includ defectele cantitative ale FVW, iar tipul 2
defectele calitative ale acestuia.

Tabloul clinic al BVW
Gravitatea episoadelor hemoragice variază de la forme uşoare până la forme severe cu risc vital, mai ales la pacienţii cu tipul 3 de boală.
Localizările cele mai frecvente sunt la nivelul mucoaselor (epistaxis, hemoragii gastro-intestinale, gingivale după extracţii dentare).
Meno-metroragiile sunt des întâlnite la femei, care pot necesita asocierea pe termen lung a tratamentului substitutiv hemostatic, cu
suplimente de fier şi contraceptive orale. Mai rar, pacienţii pot prezenta hematurie sau hemartroze.

Diagnosticul BVW
Pentru diagnosticul bolii von Willebrand se efectuează o serie de teste succesive prin care se confirmă diagnosticul (PT, APTT, antigenul
factorului von Willebrand, factor VIII).

TRATAMENTUL SUBSTITUTIV ÎN BOALA VON WILLEBRAND

1) Obiective:
– oprirea sângerării
– profilaxia sângerărilor în cazurile severe de hemoragie (tipul 3 de boală)
– profilaxia sângerărilor în cazul intervenţiilor chirurgicale şi al recuperării fiziokinetoterapie sau după episoadele hemoragice cu
risc vital, indiferent de localizare.

2) Criterii de includere:
Pentru tratamentul “on demand”:
– episoade uşoare de hemoragie care nu au răspuns la tratamentul cu DDAVP, indiferent de tipul bolii von Willebrand şi de vârstă
– episoade moderate sau severe de hemoragie, indiferent de tipul bolii von Willebrand şi de vârstă.
Pentru tratamentul profilactic:
– tratament profilactic de lungă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW: 20 – 30 UI/kgc de două – trei ori pe săptămână,
la pacienţii cu formă severă de boală, cu vârsta sub 18 ani şi cei peste 18 ani care au beneficiat anterior de profilaxie
– tratament profilactic de scurtă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW înainte, intra- şi post-intervenţii sângerânde
(ortopedice, chirurgicale, stomatologice)
– tratament profilactic de scurtă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW în perioada fiziokinetoterapiei recuperatorii

3) Produse utilizate:
– Concentrate derivate plasmatic sau recombinante care conţin FVIII şi FvW cu raport FvW/FVIII > 0,91 + 0,2

4) Doze utilizate
Tratamentul bolii von Willebrand cu concentrate FVIII/FVW în cantitate crescută

Abordarea terapeutică în cazul femeilor cu boala von Willebrand în timpul sarcinii, naşterii şi perioadei post-partum:
Nivelul FVIII/FVW variază diferit în timpul sarcinii şi în perioada post-partum, depinzând inclusiv de tipul bolii von Willebrand, după
cum urmează:
• Având în vedere faptul că în timpul sarcinii are loc o creştere a nivelului de FVIII/FVW, sângerările în această perioadă sunt
extreme de rare pentru tipul 1 şi 2 al bolii. Totuşi, valorile trebuie monitorizate periodic, mai ales în ultimele 10 zile înainte de
naştere. Dacă nivelul de FVIII > 50% riscul de sângerare post-partum este minim, iar dacă este < 20% există o probabilitate mare de
sângerare.
• Pentru pacientele cu forma severă de boala von Willebrand (tipul 3) nu există modificări semnificative ale nivelului de FVIII/FVW
în timpul sarcinii.
• Pentru subtipul 2B al bolii, trombocitopenia se poate agrava în timpul sarcinii.
• În primele 3 – 10 zile ale perioadei postpartum nivelul de FVW scade foarte rapid, cu risc major de sângerare, de aceea lăuzele cu
boala von Willebrand necesită monitorizare intraspitalicească timp de 7 – 10 zile post-partum. Ca urmare, este foarte importantă
menţinerea unor nivele plasmatice de FVIII/FvW de > 50% atât antepartum, cât şi post-partum cel puţin 7 – 10 zile.

5) Monitorizarea tratamentului
• monitorizarea lunară, clinic şi paraclinic, a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular la pacienţii cu forme severe
• monitorizarea periodică, clinic şi paraclinic, a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular la ceilalţi pacienţi, în funcţie de
fenotipul bolii
• monitorizarea dezvoltării anticorpilor inhibitori.

6) Criterii de schimbare a tratamentului
• reacţii de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
• apariţia inhibitorilor anti-FVIII/FVW

OBSERVAŢII FINALE
1. Cine prescrie medicaţia
– Medicii prescriptori sunt: medicii cu specialitatea, hematologie pediatrie sau medicină internă, cu atestare din partea unui serviciu
de hematologie, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog.
2. Unde se face prescripţia
– Prescrierea medicamentelor de substituţie specifice acestor afecţiuni se face în unităţile sanitare nominalizate pentru derularea PN
de hemofilie, cu îndeplinirea criteriilor minimale şi anume, în condiţii de:
– spitalizare continuă
– spitalizare de zi sau ambulator de specialitate.

3. Pe ce durată de timp se poate face prescripţia
În cazul pacienţilor care nu beneficiază de profilaxie continuă/intermitentă, care pot prezenta eventuale episoade hemoragice
uşoare sau moderate, se poate elibera medicaţia substitutivă corespunzătoare pentru 2 – 3 zile la domiciliu, cu obligativitatea revenirii la
medicul curant pentru reevaluare, cu posibilitatea prelungirii tratamentului la nevoie.
Tratamentul profilactic (de lungă sau scurtă durată) se poate elibera la domiciliu pentru o perioadă de maxim 3 luni, numai în
cazurile în care există o colaborare între medicul de familie al pacientului şi medicul specialist curant (pediatru/hematolog/medic de
medicină internă atestat). În această situaţie, medicul curant are obligativitatea monitorizării clinice la domiciliu a pacientului lunar sau ori
de câte ori este nevoie şi comunicarea către medicul specialist a situaţiei pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie. Condiţia este
dovedirea tratamentului (prin returnarea flacoanelor folosite, respectiv prin aplicarea în Caietul de Monitorizare al Bolnavului hemofilic al
etichetei de identificare a preparatului utilizat, sau altele).
4. Unde se face administrarea tratamentului
Tratamentul poate fi administrat în orice unitate sanitară sau la domiciliu de către tutorele legal sau personalul medical instruiţi în
cazul copiilor mici, sau chiar de către pacient în cazul copiilor mari, adolescenţilor/adulţilor instruiţi.